核心观点：

1、G-CSF主要用于肿瘤化疗患者升白，全球大约60亿美金的市场规模，Neulasta占80%左右

G-CSF是肿瘤化疗患者升白的金标准，获得NCCN等三大指南推荐，Amgen作为Neupogen和Neulasta的生产厂家，年报显示收入约60亿美金，其中Neulasta作为长效版G-CSF占80%份额。

2、Neulasta专利到期留出50亿美金的市场空间，采用351（a）途径的厂家较351（k）抢占先机

NeulastaUS专利在2015年到期，留出50亿市场空间，Sandoz和Teva分别以351（k）和351（a）途径申报，从现在的情况来看，Neulasta作为PEG修饰的复杂化合物通过351（k）途径比较困难，Sandoz在欧美两个市场的申请都遇到了阻碍；而采取351（a）途径，也就是全面I-III期研发的生物创新药反而受益，考虑到Teva已经撤出美国升白药市场，Teva后续的两个产品有望成为Neulasta领域的第一批（首个或者次个）竞争者。

3、走351（a）途径的F-627是健能隆的独家产品，II期数据良好，III期试验稳步展开，预计2018-2019年上市

F-627是亿帆医药健能隆子公司的用于肿瘤化疗的生物创新药，也是按照351（a）途径申报的两个药物之一（另外一个是SPPI的SPI-2012），有望成为第一批上市的Neulasta竞争者。

目前F-627的II期临床试验，与Neulasta头对头试验达到非劣效终点，安全性良好；F-627的两个美国III期临床目前正在稳步开展，公司网站显示预计在2018-2019年揭盲并申请上市。同时，F-627在国内的III期临床预计在2017年开展。

4、预计F-627未来与2家企业共同分享50亿美金的长效G-CSF市场，参照Eligard案例，市场空间比较大

F-627未来与2家企业共同分享50亿美金的长效G-CSF市场，对于需要学术推广的新缓释剂型抗肿瘤药，参照Eligard在亮丙瑞林市场份额达到20%的案例，我们认为F-627未来市场空间会比较大。此外，健能隆的F-627在国内的市场中凭借欧美临床认证和质量优势也有望获得比较大的市场空间。

5、盈利预测与投资评级

F-627有望成为首个在海外上市的国产生物创新药，市场空间比较大。基于双分子平台和ItabTM平台，除了F-627，亿帆医药的控股子公司健能隆有多个创新药处于I-III期临床阶段，有望跻身中国生物药企一线梯队，考虑到控股子公司健能隆的未来前景，我们建议关注亿帆医药。

6、风险提示

新产品研发和上市低于预期的风险；

FDA审批政策出现调整的风险；

创新药研发周期长，F-627需要通过III期和注册阶段才能够实现盈利；

Amgen的Onpro对新竞争者的影响。

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正文

一、G-CSF：肿瘤化疗中的升白药，衡量标准是ANC指标

1、肿瘤化疗引起中性粒细胞减少，继而诱发感染，严重可危及患者生命

骨髓抑制是最常见的化疗剂量限制性毒性，主要表现之一为嗜中性粒细胞（人体最多的一种白细胞）减少。细胞毒性化疗仍然是目前治疗癌症的主要治疗手段之一。化疗治疗肿瘤的最大弱点是这种治疗方法将快速增殖分化的正常细胞无区分地和肿瘤细胞一起杀死。由其产生毒性的主要表现在造血系统，即嗜中性粒细胞减少（Neutropenia)，在临床上称之为化疗引起的嗜中性粒细胞减少症 (chemotherapy-induced Neutropenia)。

肿瘤病人由于化疗引起的嗜中性粒细胞减少程度一般和化疗使用的剂量呈依赖关系，重复使用化疗，可以造成嗜中性粒细胞减少的累积效应。

嗜中性粒细胞减少症导致综合性感染，严重可危及患者生命。中性粒细胞占白细胞的50%~70%，是白细胞中最重要的成分，白细胞是抵抗微生物侵入的第一道防线，具有变形与吞噬能力，在抵抗疾病、保护机体方面非常重要。

嗜中性粒细胞减少症的主要临床后果是综合性感染 (infected complication) ，大多数病人感染主要是由好氧（aerobic)细菌感染造成。嗜中性粒细胞减少可以导致下一个治疗周期的延迟，从而直接影响化疗的治疗效果。严重的嗜中性粒细胞减少，即嗜中性粒细胞绝对计数ANC (AbsoluteNeutrophil Count) 低于0. 5X109/L，可导致病人感染、器官衰竭甚至影响生命。

中性粒细胞绝对数目（ANC）是嗜中性粒细胞减少症的重要指标。白细胞总计数(WBC)血常规项目合理范围4-109, 中性粒细胞占白细胞的50%~70%。中性粒细胞绝对数量,英文名为absolute neutrophil count  (ANC)， 血常规项目为NEU#，正常范围2-7×109 / L，成人低于2.0×109/L者，儿童低于1.5×109/L称为中性粒细胞减少，如粒细胞严重减少，低于0.5×109/L者，称为粒细胞缺乏。

发热性中性粒细胞减少（FN）则是白细胞减少的极端情况。FN对应IV级中性粒细胞减少、同时单次口腔体温>38.3℃或者两次大于38oC持续1h。FN占整个ANC减少事件的30%，在初次化疗患者中占25%~40%。

2、G-CSF是肿瘤病人化疗后提升白细胞的标准疗法

G-CSF是肿瘤病人化疗后提升白细胞的标准疗法，三大指南推荐（NCCN、ACSO、EORTC）。重组人促嗜中性粒细胞刺激生长因子（recombinant human granulocytecolony-stimulating factor，rhG-CSF)已经广泛应用于化疗和放疗引起的白细胞数减少症，而作为肿瘤病人化疗的标准支持疗法。 

根据美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤实践指南的推荐，在中性粒细胞减少的预防和治疗、以及维持计划剂量化疗时使用CSF：（1）明确推荐剂量：非格司亭为每日5 μg/kg，培非格司亭为每个疗程单次使用6 mg；（2）把握给药时间和给药途径：一般选择皮下注射，应用时间都是在化疗结束后24～72 h开始应用，用至低点后恢复，不推荐在化疗同一天应用CSF；

ASCO在2006年版的临床实践指南提出关键建议：从患者、疾病、治疗相关因素考虑，当患者出现发热性嗜中性粒细胞减少症的发病风险达到20 %以上时，建议在初级预防治疗的第一周期给予CSF，并在随后的化疗中持续给药。

在预防性应用CSF时，停药的指标是白细胞超过 10 ×109/ L 或化疗/放疗后白细胞一直在正常范围。同时，在治疗性应用中，单纯发现粒细胞减低，无发热者，不推荐使用G－CSF。 

基因重组版的CSF在90年代以后开始在临床上大规模应用。成熟的内源性的人粒细胞集落刺激因子（G-CSF)由174个氨基酸构成，分子量为18-20kDa。 利用基因工程技术，Amgen公司在1991年上市了大肠杆菌发酵的短效版G-CSF，非格司亭，Neupogen，2001年上市了长效版G-CSF，培非格司亭（Pegfilgrastim，Neulasta）。

Neupogen和Neulasta两者的区别在于长效版使用了PEG的修饰技术，使CSF的分子量和体积变大，从而延长了半衰期，从而把化疗周期内的注射次数从7-10次减少到1次注射，增加了临床使用的便利。

二、Neulasta未来替代：两种途径竞争50亿美金市场

1、围绕Neulasta, 主要有两种思路：351（a）途径和351（k）途径 

Neulasta在2015年专利到期，相对于短效的Neupogen的10亿美金销售额，其50亿美金的销售额替代空间更加巨大。

围绕长效Neulasta,主要有两种思路：（1）生物类似药途径，走的351（k）途径，主要追求与原研药做到高度相似，第一个吃螃蟹的是Sandoz，后续有Apotex、CHRS；（2）Me-too药途径，主要是按照BLA申报，走的是351（a）途径，本质上在G-CSF的修饰上采取了不同的长效技术，第一个吃螃蟹是Teva，后续是健能隆SPPI/Hanmi。

三、351(k)途径：目前难度较大，Sandoz等多个企业受制于FDA审批政策

目前来看，PEG修饰的生物类似药：走351（k）途径目前比较困难，Sandoz、Apotex均纷纷碰壁，主要原因是PEG修饰的生物类似药证明相似性复杂度较高，没有先前的案例，FDA在审批过程中比较谨慎，包括欧洲、中国在内的地区也没有按照Biosimilar途径批准Neulasta的先例。

1、PEG修饰的生物类似药：走351（k） 途径目前比较困难

从Apotex和Sandoz的申请过程来看，PEG修饰的生物类似药走351（k）途径比较困难，原因主要有两条：

（1）PEG修饰产物证明相似性的复杂度。Neulasta是通过PEG-醛基对粒细胞集落刺激因子序列中的N-端氨基定点修饰实现的，选用的是直链20kDa PEG N末端修饰，(PEG-aldehyde) to the N-terminal amino，具体专利参见CN 1896103 A，US 5985265 A。PEG修饰的产品对均一性、纯度要求很高，工艺处理及质量控制难度很大，不太适合走强调相似性的351（k）途径；

（2）FDA在生物类似药保守。FDA首个生物类似药、首个单抗类似药都经过了漫长曲折的过程才获批，我们认为对于首个PEG修饰的生物类似药也需要漫长的过程才能够获批，中国药监局方面新版生物类似药法规对PEG修饰物也很谨慎。

CFDA在2015年2月颁布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，明确指出：本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。

2、美国生物类似药审核：351(k)通道解读

探索中前行，奥巴马总统签署《生物制品价格竞争与创新法案》，确立生物类似药简化申报途径。2010年3月，美国《生物制品价格竞争与创新法案》（简称BPCIA）生效，该法案在公共保健服务法(PHS)中增加了351(k)部分，该部分为生物类似药的上市申请确定了简化流程，称作351(k)通道。351(k)通道确立前，生物类似药上市须申请其他生物原研药品审核通道——351(a)通道。BPCIA法案确立后，各方法院仍争议不断，351(k)通道在争议中不断完善。 

FDA要求申请类似药和可替代性的生物制剂满足严格的安全性和有效性标准。在充分证明相似性时，FDA要求申请者提供以下3个方面的证据：

1.“Totality-of-Evidence”：在质量、安全性和功效等方面，发起人需采用最先进的分析方式适当、严格地进行对比研究；FDA专门设立的“Totality-of-Evidence”途径，为生物类似药的试验和审批提供了指南。

2. 生理化学和生物学特征描述：其关键是通过正交法指纹般精确地鉴定的质量特征；此流程要求分析不同的批次，裁决各时间点的质量属性差别。具体方式为系统性的生理化学对比研究，即进行生物学实验，降低残存的类似程度不确定部分。

3. 临床评估：审批过程中临床试验的主要目的是提供安全性、纯度及功效证据。其类型和规模取决于：①有效成分的复杂程度及可被清晰描述的程度，②功效评估节点的可获得程度，③安全性隐患的类型和严重程度，④功效和安全性数据外推其他适应症的可能性等。人体安全性（包括免疫原性）试验数据是必须的，至少需要进行一次免疫原性临床对比（生物类似药与其原研药品间）试验。

3、Sandoz：LA-EP2006以351（k）上市遇到拒绝，欧美两地均遇阻碍

Neulasta®美国专利过期，FDA接受Sandoz公司申请却未予以通过。Clinicaltrials资料显示，Sandoz公司早在2013年已完成LA-EP2006对比Neulasta®、的临床III期有效性及安全性对比研究。2015年10月，Neulasta®在美国的最后一项专利过期；

同年11月18日，Sandoz宣布FDA接受LA-EP2006产品的351(k)通道上市申请，此次申请Sandoz公司向FDA提交的临床试验数据包括一项PK和PD研究和两项有效性和安全性临床对比研究数据。2016年1季度向EMA提出申请。

2016年7月，Novartis公司在中期报告披露：FDA回复完全回应函（CRL），拒绝Novartis公司旗下Sandoz公司的生物类似药上市申请。

2017年1月底，在欧盟审批上市的过程中，Sandoz的长效G-CSF也遇到阻碍，最终选择撤回申请。Sandoz在2016年1季度向EMA提交材料后，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)进行审查，发现了一些问题，回复Sandoz让其在DDL前提供能够支持相应问题的数据，DDL到的时候，Sandoz回复EMA，称自己无法提供相应证据，并将会继续收集证据，不排除之后再次申请的可能，据此EMA宣布拒绝了该药品。截止拒绝日，EMA拒绝的原因主要有2个，分别是：1）摄入Zioxtenzo（Sandoz）后患者的血药浓度与摄入Neulasta后的不一致，高度相似证据不足；2、该药品的生产工厂需要更新GMP认证。

4、Apotex公司：Neulasta®生物类似药预计被FDA拒绝

Apotex公司的Peg-Filgrastim产品是Amgen公司Neulasta®生物类似药，FDA已受理该药品的上市申请。Apotex的INTP5，原研是Intas Biopharmaceuticals，2014年10月17日，Apotex通过351(k)简化审批通道向FDA递交上市申请；同年12月17日，Apotex公司宣布FDA已受理其公司的Peg-Filgrastim生物类似药。

2015年2月17日，Apotex公司宣布FDA已受理其GrastofilTM产品的上市申请。GrastofilTM产品是Amgen公司短效G-CSF类原研药Neupogen®的生物类似药，也是Apotex公司通过351(k)简化审批通道申请的第二例G-CSF类生物类似药。2013年10月18日，EMA批准GrastofilTM产品的上市申请，目前该产品已成功登陆欧洲。

Apotex的Peg-Filgrastim迟迟未获得审批突破，疑同遭拒绝。早在2014年10月16日，Apotex公司便已向FDA提交Peg-Filgrastim产品上市申请。根据FDA审批流程，FDA需在10个月的审评期内向Apotex进行回复。Apotex公司此次申请的使用者付费目标日期为2015年8月中旬，但自2014年提交上市申请至今，Apotex公司所提交的Peg-Filgrastim产品迟迟未获批，根据FDA近期对Sandoz公司LA-EP2006的回复情况，FDA疑似已向Apotex发布完全回应函——Apotex公司Peg-Filgrastim生物类似药遭到拒绝。

5、Coherus：CHS-1701也走351（k）途径，但未做III期临床

Coherus公司为了节省上市时间，坚持走351(k)简化审批通道。2014年12月，Coherus公司完成了I期PK交叉试验，对比分析了单次6mg剂量的CHS-1701和原研药Neulasta®，由于是按照351（a）途径做的试验，此次试验并未出现351(k)简化审批通道所要求的生物等效性节点。FDA指示，Coherus公司可以根据351(a)审核通道启动III期研究，但Coherus公司坚持按照351(k)审批通道开发CHS-1701，因为这样的话可以把上市时间缩短6-12个月。

Coherus在2016年取得合格的PK/PD和免疫学试验结果，但没有做III期临床试验，目前已经提交注册申请。2015年10月， PK/PD试验呈现出节点结果，且与Neulasta®对照：PD节点满足、PK的Cmax满足，但PK的AUC不满足；2016年7月，Coherus公司发布后续PK/PD试验结果，此次试验结果满足左右要求，包括PD节点、PK的Cmax、PK的AUC等。2016年11月，Coherus公司宣布FDA已接受CHS-1701的注册申请。

四、351（a）途径：Lonquex®在欧洲获批，美国市场SPI-2012和F-627进度最快 

351（a）途径是创新药途径，主要有三家公司，共四个药物在进行临床III期研究。主要是Teva研发的两款长效G-CSF，包括2013年在欧洲上市的Lonquex®，和后期的Balugrastim。此外，还有SPPI的Eflapegrastim和健能隆的Benegrastim。从技术角度看，我们认为Lonquex®和Eflapegrastim比较接近，发酵后再做PEG修饰，技术层次比较低，而Balugrastim和Benegrastim因为可以一步发酵得到，技术更加先进。

SPI-2012和F-627有望成为在美国第一批上市的新版长效G-CSF，主要由于Teva主动撤回自己的两款新药。Teva的两款创新药由于整个公司调整市场战略，不再把长效CSF作为自己战略重心，撤回了在FDA的申请，这样SPI-2012和F-627就可能成为在美国第一批上市的长效G-CSF。

1、Teva：因为公司战略调整，两个长效新药均撤回在美国上市申请

Teva主要有两款Me-too/Me-better药，一个是2013年在欧盟批准的利培非格司亭，另一个是Balugrastim。目前两个产品都没有在美国上市，也暂停了上市进程。

利培非格司亭在欧洲上市，在美国撤回申报。利培非格司亭于2013年7月25日获得EMA批准上市，商品名为Lonquex®。利培非格司亭（Lipegfilgrastim）是一种聚乙二醇化、糖基化的长效型非格司亭，被欧盟委员会批准用于降低肿瘤患者经细胞毒化疗后嗜中性白血球减少（低白细胞计数）及发热性中性粒细胞减少的持续时间。半衰期为32-62小时，同样为每一化疗周期给予一次皮下注射剂量。

欧洲药监部门对利培非格斯亭的总结相当正面：认为虽然有骨骼肌疼痛、间质肺炎、血小板减少、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高等明确不良反应，但总的安全谱与既往G-CSF相似。考虑到关键试验中重度中性粒细胞减少症的持续时间缩短明显，白细胞计数、FN发生率等次要有效终点也有支持，批准该药品上市。

2014-2015年Lipegfilgrastim的销售额分别是2600万美金和1500万美金，销售额甚至低于Teva的短效药Granix，我们认为主要是因为上市地点在G-CSF药价低廉的欧洲，没有在美国上市，同时teva对Lipegfilgrastim没有积极去推广。

Balugrastim在欧美均选择撤回申报。Balugrastim使用了蛋白融合技术，改蛋白由759个氨基酸残基组成，分子量约85千道尔顿，1-585残基对应人血清蛋白，586-759则对应人G-CSF的氨基酸序列。两段通过多肽键键合，纯化后的蛋白纯度可超过95%。半衰期也大大延长至37.7小时。

Teva在2013年向FDA申请Balugrastim上市，但后来在FDA要补充数据时，在2013年11月份选择撤回。在2013年4月份向EMA提交申请，在2014年EMA已经给出正面反馈时，在2014年11月份同样选择撤回。

Teva撤回的理由是整个公司调整市场战略，不在把长效CSF作为自己战略重心，从而把优先的资源投向其它领域。考虑到2012-2014年Teva股价陷入低谷，同时CEO变动频繁，我们认为这可能是公司战略调整的原因。国内的江苏泰康生物医药有限公司目前正在开展GW003 的I期临床，代码为NCT02725606，在Fudan University Shanghai Cancer Center开展，GW003就是Balugrastim的仿制版，因此我们判断Balugrastim的撤回不是质量和疗效方面的问题。

Teva撤回原因参照一下链接：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Withdrawal_letter/2014/11/WC500177583.pdf

2、Spectrum Pharmaceuticals：SPI-2012在2016年进入III期临床，是第三代长效CSF创新药

Spectrum Pharmaceuticals的SPI-2012在2015年12月份启动III期临床（此次临床与FDA签订了SPA），预计2017年完成全部入组，在2018年申请上市，预计2019年上市，跟健能隆上市进度比较接近。

SPI-2012又叫LAPS-GSCF，原研是Hanmi制药（韩美药业），代码HM10460A，技术是LAPSCOVERY® [Long Acting Protein(peptide) DiscoveryTechnology] ，本质是通过一小段PEG把CSF和Fc蛋白连接上，因此不是融合蛋白技术，类似T-DM1药物的ADC技术。

由于Neulasta的PEG链上每个环氧乙烷单元可紧密地与2-3水分子关联，在蛋白质分子外形成一个高度水合的壳状结构，影响了CSF配体和受体的结合，SPI的LAPS技术正好弥补了这个问题，这也意味着其具有比Neulasta具有更高的活性。

3、Generon：F-627在2016年进入III期临床，为第三代长效CSF创新药

Generon 的F-627目前进入III期临床，预计2017年完成入组，2018年揭盲并申请在2019年上市，是第三代长效CSF创新药。

F-627是采用Fc融合蛋白技术的长效CSF，具体是hG-CSF-L-vFc融合蛋白，L是一段柔性肽接头，IgG Fc突变体是几乎无裂解性的。构建编码hG-CSF-L-vFc融合蛋白的基因融合蛋白是用数个DNA片段构建而成的，因此可以一步发酵得到，纯度高，使用CHO细胞表达体系优于原研的大肠杆菌表达体系。

F-627机理上优于原研的原因在于：1、Fc 融合蛋白立体位阻小，G-CSF作为配体与受体结合会比较充分；双分子结构，从空间结构上更容易形成G-CSF配体-受体二聚体复合物，符合机理调控。

五、临床终点分析：F-627的II期头对头数据达到终点，III期大样本临床正在开展

 “首轮化疗后对严重中性粒细胞减少的持续时间”简称DSN，是G-CSF新药最常用的临床终点。与对照组相比，组间差异95%置信区间上限小于1天通常均可达到。(upper limit of 95% confidence intervals for between-group DSNdifferences was <1.0 day for both balugrastim doses versus pegfilgrastim)。

分析所有长效GCSF的III期临床试验，首轮DSN一般作为主要临床终点。Neulasta标签中分析的关键III期试验，Teva的Balugrastim、Lipegfilgrastim和Sandoz的的LA-EP2006收录于表中作对比。与对照组相比，组间差异95%置信区间上限小于1天通常均可达到。

以Teva的Lipegfilgrastim为例，Lipegfilgrastim关键III期临床试验有两项，一项XM22-03，以培非格斯亭为对照，选择乳腺癌病人，取得了非劣效结果；另一项XM22-04，以安慰剂为对照，取得了优效结果，详细信息如下表。

本类药品常见的次级终点包括：第2-4轮治疗时的DSN、绝对中性粒细胞数目、发热性中性粒细胞减少发生率、第1-4轮治疗时中性粒细胞数目恢复正常用时等。一个临床试验常选用其中多项终点，但不一定逐一详细披露。

短效GCSF包括原研Neupogen，以及在美国上市的Granix、Zarxio基本上也是以DSN为主要临床终点。

分析F-627的II期临床试验，主要目的是剂量爬坡试验，最大剂量组有效性和安全性与原研基本一致：F-627的II期临床试验主要终点是首轮治疗中，3/4级贫血持续时长，次级终点是4级贫血持续时长（DSN）。最大剂量组，320 μg/kg，大概是20mg/人，TC最高剂量组1.2天对对照组1.0天；TAC最高剂量组2.0天对对照组1.5天。

F-627的III期临床试验，在II期基础上做了样本数量的大幅扩充，同时采用了统计学的方法去验证临床终点，主要是两个临床试验，试验I：固定剂量与Neulasta做头对头比较，450人左右，试验II：固定剂量与安慰剂做头对头，120人，试验II已经在Clinicaltrial上披露。

固定剂量为II期中的最大剂量组，化疗方案为TA的化疗方案，样本数量安慰剂对照组从II的60人扩大到120人，原研药头对头组从II期的60人扩大到450人，整体实验方案跟Teva之前的XM02、XM22方案比较接近。

六、市场分析：F-627在美国和中国市场潜力较大

2015年Neupogen和Neulasta分别实现了10亿和47亿美金的销售额，同比增长-1%和3%。长效的Neulasta未来是化疗升白领域的主流用药，未来会不断替代Neupogen，但是考虑到经济因素，便宜的短效G-CSF还会保持一定的市场。

1、专利到期后G-CSF非原研药机会：短效版生物仿制药替代原研十分顺利

在欧盟地区短效G-CSF生物仿制药自2006年以来，目前已经批准了9个。2006年短效的Neupogen专利在欧美主流国家都已经到期，率先引领了生物仿制药的接连上市，欧盟在生物类似药领域比美国要开放，2008年第一个生物仿制药上市。截止2016年12月底，EMA总计批准9个G-CSF生物类似药品种（其中2种已退市），全部为短效系列，尚无长效系列CSF上市。

在欧盟地区，G-CSF生物类似药对原研药形成了快速替代，处方量已超过G-CSF类生物药总量的71%。G-CSF类生物类似药于2008年进入欧洲市场，到2013年年底，处方量已占据所有G-CSF类药品处方量的71%，其中英国达到83%，同期内英国非格司亭类生物药日处方量增加44%。

美国生物类似药市场起步较晚，目前短效生物仿制药仅上市2个。FDA目前仅通过2个G-CSF仿制药品种。

2012年8月，FDA批准Teva公司的G-CSF类生物类似药Granix上市，成为首个在美国上市的仿制版G-CSF；

2015年3月，FDA批准Sandoz公司的Zarxio上市，不同于Granix，Granix享受生物仿制药待遇，享受适应症外推，由于Neupogen有6个适应症，这意味着sandoz的Granix，只需要获批一个适应症，就可以享受其他的适应症。但是Granix通用名filgrastim后面加了sndz的后缀，表示暂时没有享受可替换性的待遇，因此只享受了一半的生物类似药待遇。短效G-CSF生物药Neupogen®有6种适应症，长效G-CSF生物药Neulasta®仅有1种适应症（暂不考虑新增放疗适应症）。

美国地区，短效G-CSF的两个仿制药价格为原研的80%，两年替代率已经达到30%。Granix作为BLA获批，通用名为tbo-filgrastim，尽管没有享受生物类似药适应症外推的待遇，但是2013年上市以来销售良好，目前销售额接近2亿美金，Zarxio享受了适应症外推的待遇，上市第二年销售额超过1亿美金，保持高速增长。对比之下，Neupogen作为原研药在2013年销售开始下滑，预计美国市场今年实现大约6亿美金销售额。

2、长效版市场50亿美金，预计F-627未来与2家竞争对手共同分享市场

我们预计F-627未来与2家企业(原研Amgen、SPPI)共同分享50亿美金的长效G-CSF市场，未来市场空间很大。对于未来的市场份额，我们的分析如下：

如果参考上面短效产品-Zarxio和Granix占到美国市场30%的情况，长效产品的替代空间会非常大，但是F-627作为新型长效剂型，有些不同于的短效生物类似药抢占市场的地方： Zarxio和Granix在抢占短效生物类似药时替换原研比较容易，而F-627需要做一定的学术推广。

对于需要学术推广的新缓释剂型抗肿瘤药，在历史上也有这样的案例，我们选择参照Eligard在亮丙瑞林市场份额达到20%的案例，我们认为F-627理论上也会做到比较大的市场空间。

以下是亮丙瑞林混悬剂注射液-Eligard的案例，供投资者参考。

Eligard：亮丙瑞林新的长效剂型，全球市占率在20%左右

醋酸亮丙瑞林微球是武田和雅培在1986年推出的重磅产品，主要是癌症治疗。Lupron采用Alera公司的Hydron技术，将微球经皮下注射给药，1/3/4/6个月一次

Eligard是后来上市的产品，为醋酸亮丙瑞林注射用混悬剂（无菌聚合物基质制剂）。Eligard为混悬剂，皮下注射 ,液体进入体内形成固体植入剂 ,随着此植入剂的生物降解缓缓释出药物。

Eligard则由两支独立包装的制剂构成，一支为溶解于N-甲基吡咯烷酮中的聚-DL-丙交酯-共-乙交酯（PLGA），另一支分为冻干亮丙瑞林粉针。使用前经过30分钟以内的混合配置混悬液后，注射到皮下，胶状基质缓慢降解为乙二醇和乳酸，释放出亮丙瑞林。该过程较为平稳，不受体温变化影响，与体外的匀速降解相似。

Lupron全球销售额为18亿美金，其中美国市场为8亿美金。目前武田和AbbVie（从雅培分拆出来）共享Lupron，武田享有日本市场和部分欧洲市场，雅培享有美国市场和部分欧洲市场，Lupron美国销售额在8亿美金左右，武田年报披露大概1200亿亿日元，大概10亿美金左右，合计全球销售额在18亿美金。

Eligard全球销售额为3~4亿美金，其中美国市场大概为2亿美金。

美国市场：Sanofi/Tolmar后来负责美国地区销售, Evaluatepharm显示销售额2014年销售额是2.5亿美金，2015年销售额是2亿美金，按照Bloomberg数据大概是2~3亿美金左右。

日本市场：Astellas负责全球其它地区的销售额，销售额大概在1.5亿美金左右。

Eligrad收入在整个亮丙瑞林市场中占比大概为20%，我们认为不同缓释剂型的G-CSF注射液如果学术推广较好，在升白药市场中也可以有大致相当的市场空间。目前长效G-CSF市场规模在50亿美金左右，结合SPI-2012的竞争，我们推测F-627学术推广顺利的话能够达到到Eligard类似的市占率，在50亿美金的升白药市场同比例取得比较大的销售收入，利润率考虑销售分成预计最大可以实现40%左右。（上述假设建立在Sandoz的Biosimilar审批受阻的基础上，F-627能够拿到首仿或次仿的基础上。）

3、国内市场分析：海外认证的长效G-CSF在国内市场有比较大的空间

从市场规模上看，短效CSF终端市场预计超过30亿元。2005到2014年，国内样本医院的短效G-CSF的销售额从2.9亿元增加到7.1亿元，年复合增速为10%，2012到2014年，国内样本医院长效G-CSF的销售额从20万增加到1257万，年复合增速达到696%。

从市场格局来看，短效G-CSF齐鲁制药处于领先地位。2014年，短效G-CSF在样本医院的销售占比达到98.3%，其中齐鲁制药的短效G-CSF产品瑞白的市场份额超过42%；国内目前已上市销售的长效G-CSF仅有石药百克生产的津优力，美国Amgen因其自身战略考虑，其长效G-CSF产品Neulasta未在中国注册。2014年津优力在样本医院的销售占样本医院G-CSF总销售额的比例仅有1.7%。

从国外发展经验看，长效制剂替代短效是未来主流。长效G-CSF以其显著的治疗优势成为市场主流，国内G-CSF市场正面临升级换代的机遇，未来长效G-CSF的市场占比将显著扩大，提前抢占市场的企业将占得先机。

考虑到中国基本国情，长效G-CSF替代短效会是一个漫长的过程，所以F-627不会错过太多抢占国内市场的先机。尽管国内G-CSF市场处于升级换代时期，短效G-CSF经过此前激烈的价格战已经非常低廉，新上市的长效G-CSF需要克服价格、医保、招标的困难才能够提高自身的渗透率，短期抢占市场的进度不会太快，因此F-627不会错过太多抢占国内市场的先机。我们预计F-627的国内III期临床今年有望开展。

在众多长效G-CSF中，F-627是唯一做过国际临床III期试验的品种，如果通过FDA，在国内的推广有相对优势。从另外一个角度看，国内30亿元的升白药市场中，F-627会是唯一通过欧美规范认证的生物药，在创新和质量上占据很大的优势。

4、安进推行Onpro工具会给新进者带来一定竞争难度

培非格司亭Onpro工具包包括单一剂量的该药物，可在化疗之后27小时左右自动为患者注射。这样可以使许多患者选择在周五接受化疗治疗，避免他们在周六到门诊再进行最后一次培非格司亭注射。

Onpro工具包在2014年底被FDA批准，2015年3月开始在美国销售，此类型制剂的对培非格司亭销售占比目前已经达到了50%。根据2014年美国索赔数据库公告，89%的培非格司亭的患者可以享受公费支付。我们认为Onpro工具包主要是医疗器械的创新，专利保护不如药品，会给长效升白药市场的新进者带来一定竞争难度，但是不能从根本上扭转Neulasta专利过期的竞争局面。

七、风险提示

新产品研发和上市低于预期的风险；

FDA审批政策出现调整的风险；

创新药研发周期比较长，F-627需要通过III期和注册阶段才能够实现盈利；

Amgen的Onpro对新竞争者的影响。