【广发医药科普集之二】白话人福医药-奥施康定的专利挑战

广发医药研究小组


人福医药的专利挑战是在2016年8月份发表的,比较学术,应广大投资者要求,我们再次通俗解释下:


一、奥施康定的专利挑战解析


奥施康定是羟考酮的缓释片,第一代是缓释技术(1995年上市),第二代在2010年上市,在缓释加入了防滥用技术。它的前一代药物叫做美施康定(吗啡缓释片),都是强效镇痛药物。


考虑到羟考酮是一个蒂巴因的衍生物,一个快100年历史的化合物,应该化合物专利早就过期了,我的第一个反应是专利保护应该集中在剂型技术上,在把orange book的所有专利拆分之后,发现又不是。。。羟考酮还是有些化合物专利(substance的,因为作为蒂巴因的衍生物,它的半合成工艺会产生有毒的杂质,其次才是剂型专利,这体现在他缓释体系和防滥用技术上,对于缓释体系,第一代在1995年上市版本就用了,20年过去了,这个应该早就过期了,所以排除法:


核心就是表2中涂颜色的部分,一族有害杂质降低的专利(Low-ABUK),一族防滥用的专利(Abuse-Proof)。



1.1 对于有害杂质降低的专利,我们找到了它的工艺路线(内容有点专业请慎入):大致明白了第一步定点氧化了蒂巴因的双键(怪不得英文名叫做oxy),形成了一个羟基,但这个定点氧化中,很容易过度氧化产生杂质B,也就是一下子把双键都氧化掉了,就是双羟基化了,形成了两个羟基,这个B就没有不饱和的双键,因此就还原不了成为羟考酮,而是容易脱水形成A,A 是有害杂质。

所以工艺的核心就是把A降低到非常低的水平,怎么去除呢,其实对A再进行一步氢化还原就又变成羟考酮,也就是持续氢化就可以了,这个技术在美国很早就有了,所以工艺专利无法实现保护。


而933专利(市场最关心的地方)是一个成盐的专利。。。简单讲:933专利就是说把盐酸和碱放到水里搅和搅和,然后干燥结晶的过程。这个其实就是一个扯皮的专利,这个专利是原研在边打官司边提交的一个专利,主要目的是拖延上市时间。



1.2 至于防滥用专利,也很有意思:


这个药是口服缓释的,因此剂量(一般40mg-80mg)比短效的(5mg-10mg居多)大很多,所以美国老百姓喜欢把这个当成口香糖,嚼碎了吃,这样大量的麻药成分就一下子释放出来了,精神上愉悦,还有一个就是跟奥利奥一样,泡在水里,溶解成溶液,然后拿注射器吸取,肌肉注射到体内。。。其实破坏了缓释体系,大量麻药成分瞬时进入血液,精神上也很愉悦。



所以对于爱把它当做口香糖的人呢,原研就在制剂中加入高分子,很硬的那种纤维,把它做得跟钢弹一样硬(原话是人牙齿咬断强度的数倍。。。),可以把牙齿杠掉,对于那种喜欢把它当做奥利奥的人呢,原研就在里面加入凝胶,这样溶解产生絮状物的沉淀,打入人体类,血管就堵住了。。。

当然伟大美国人民,尤其是瘾君子,还是可以继续滥用的,他们找到了中国制造的研钵,把一片片坚硬的缓释片研磨成粉末吃,再有点钱就买个咖啡机,类似磨咖啡豆一样,研磨成粉末吃。。。(当然第二、三代的防滥用技术也更胜一筹,比如一旦把钢弹打碎里面很臭的东西就会臭气熏天,难以下咽,或者加入纳洛酮,一种可以拮抗阿片药物的物质)


言归正传,这个防滥用技术很不容易做专利保护啊:变成钢弹的方法有很多种,加入凝胶的方法也有很多种啊,也很容易被绕过去,变硬的方法有些也是很成熟的经典方法。。。所以这个原研保护不了。。。


所以这些专利都无法保护原研的独占权,原研其实一直在拖延时间,不断申报新的专利,不断打官司,打了一个之后,再申报新的专利继续打,但是FDA发现专利车轮战太流氓,无休止的打下去,要猴年马月啊。。。所以在2005年的时候就设置了30个月遏制期,也就是原研你必须在30个月打赢,打不赢的话我FDA先批准了哈,就不等你啦。。。



仿制药公司就可以拿到批件,当然即使仿制药公司拿到了批件,如果官司没有打赢的话,贸然上市以后会面临一笔侵权费的赔偿,需要权衡自己输赢的概率。。。


所以人福的奥施康定专利挑战早就过了30个月了,所以。。。就等FDA的批件了,前不久FDA要求补做一个溶出试验,一个月就可以完成,所以我们觉得上市也快了。


二、对于这个药的国外市场前景:


国外呢,其实原研有25亿美金的销售额的,这个药很贵,美国一片40mg要花10美金,一片60mg接近100块人民币吧,一天吃两片,大概接近200块,一年大概1万美金左右的花销,估计美国使用人数也就20-30万人,这个药也是有钱人用的多,比如迈克杰克逊就经常吃。



速释版本的很便宜,速释不具备24h止痛的功效,所以要一天吃6次以上,依从性很差,但是便宜,大概是原研的20分之一到10分之一的价格,用量很大,终端销售额也有20亿美金,出厂价终端有7亿美金左右,所以使用人数估计几百万吧。(这也不稀奇,美国3个亿人口,镇痛药用量很大的)

所以如果说这个药仿制药进来的话,降价会导致专利悬崖吗?我们觉得不会,因为还有上百万人等着用缓释的呢。。。。,我们认为缓释药即使专利到期之后,保守的话也是一个大约10亿美金左右的品种



啥叫授权仿制版?


对于先前在Epic前面跟原研打过官司的企业,已经过了30个月的企业,原研心理是很担心的,主要害怕这些暂时拿到批件的公司孤注一掷,不顾后面专利能否输赢,贸然上市,所以先和解,收买了他们。。。达成AG协议,(Authorized Generics,简称AGs药物),举个例子,也就是原研每年定额给你50万盒药,每盒100美金,这些都是原研的,大概是5000万美金的销售额,你去卖吧,可以按照原研8折的价格卖AG,这些AG药其实就是原研生产的,只不过贴牌成Teva、Endo等等的。。。


这样的好处是啥?原研可以维持住的价格体系,不让价格体系崩掉,仿制药公司呢估计有收了3000万美金的利润入账,其实也不少了,大家双赢了(其实输的是美国老百姓,所以美国很多人对这个AG药物颇有微词,有点类似大公司和小公司一起坐庄),所以Epic也可能选择这个AG路径

三、奥施康定的国内市场前景:不亚于氯吡格雷!


竞争格局非常好,目前只有1家,未来1-3家:人福之前自己做过羟考酮的缓释片,这个药是BCS四类药,技术壁垒太高了。。。自己做不出来,这次做了技术转移,从美国引进这个药。。。


而且这个药在国内是红处方药的,CFDA只会批准1-3家

目前速释只有华素制药一家,5mg装的,缓释版本只有奥施康定(原研)在2009年进口注册获批,卖的最好的是40mg


目前销售如何,放量迅速?独家产品,10年上市,2016年Q3样本医院销售额4300万元,预计2017全年样本销售额2亿元,预计2017年终端销售额在8-10亿元


为啥卖这么好?广谱的癌症患者用药


适应症范围广阔,有300万癌症患者需要使用:癌痛,中国癌症患者500-600万,一半以上需要用癌痛治疗,大概是300万患者,奥施康定标准药物之一,因为相比针剂,口服慢病止痛是依从性最高的治疗方法


慢病用药,一个人年均1~2万,其实可以理解为一个抗肿瘤药辅助治疗的费用:40mg一片30块,一天60块,一年1~2万块钱。。。,这样算来只有5万人用,在300万患者中只有不到2%的人使用


国家医保乙类:2009年,2017年均进入国家医保目录


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【广发医药科普集】之一:缩宫素、卡贝缩宫素、缩宫素鼻喷剂傻傻分不清楚

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