IND报告：阿斯利康非甾体类糖皮质激素受体调节剂AZD9567&AZD7594
文丨杨森
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糖皮质激素是目前效用最强的抗炎类药物（甾体类抗炎药），成功应用于炎症反应与自身免疫性疾病的治疗，如哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性关节炎、高烧以及各类过敏性反应等，在紧急或危重情况下，糖皮质激素往往为首选，称之为“特效药”一点也不为过。
虽然效用强劲，然而长期用药则容易引起严重的副反应，如水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱，阻碍组织修复等，因而，对于非甾体类糖皮质激素受体调节剂的研发，是抗炎类药物开发的重要方向。
图1 AZD9567 & AZD7594
阿斯利康在2003年开始介入非甾体类糖皮质激素受体调节剂领域，经过十多年的研发，目前取得了较为可观的进展，已有两个化合物进入到II期临床试验阶段，其中AZD9567于2015年6月启动I期临床试验，2017年12月进入到II期临床阶段，适应症为风湿性关节炎，采用口服形式，预计2019年2月完成II期临床试验；AZD7594于2018年2月完成II期临床，适应症为哮喘，采用吸入给药方式，是否开展III期临床，目前还未明了。
图2 糖皮质激素受体信号通路
（图片引自Biocart）
糖皮质激素受体是保守的核受体超家族中的一员，属于核转录因子，广泛存在于机体各种组织细胞中，几乎所有细胞都是它的靶细胞，对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等起着重要调节作用，是机体应激反应最重要的调节方式。
糖皮质激素受体家族包括盐皮质激素受体、甲状腺素受体、雄激素受体、维生素D受体等多种受体，因而常用的甾体类糖皮质激素缺乏选择性，在实现抗炎、抗过敏的作用时，也激活了其他糖皮质激素类受体信号通路，导致脱靶效应，造成严重的副作用，主要表现在糖、脂、蛋白质、水以及盐份的代谢紊乱。
图3 常见糖皮质激素
临床常见的糖皮质激素类药物有地塞米松、泼尼松龙、强的松、泼尼松等，但这些化合物都有上述提及的副反应，非甾体类糖皮质激素通过其特殊的结构，实现糖皮质激素受体的选择性激动作用，在实现治疗作用的同时，降低或消除副作用。
图4 目前常用的非甾体类抗炎药
糖皮质激素是应用非常广泛的一类药物，尤其是对一些炎症反应以及自身免疫性疾病的治疗，如风湿性关节炎、哮喘等，但是由于存在的副反应，大大限制了其应用。
目前比较常用的主要是非甾体类抗炎药，如阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚等，此类药物虽然不存在代谢调节紊乱的副作用，但其效用相对较弱，部分药物存在肝肾毒性，非甾体糖皮质激素调节剂的出现，将会大大丰富医生及患者的用药选项，尤其对于那些需要长期服用抗炎药物的患者，如风湿性关节炎和哮喘症患者。
非甾体类糖皮质激素受体调节剂目前还未有成功上市的案例，主要是因为其复杂的作用机制，开发难度不小，对于需要长期服用糖皮质激素的患者来说，该类化合物的成功上市将会是一大福音。
数据来源：
1、 Ripa L, Edman K, Dearman M, et al. Discovery of a Novel Oral Glucocorticoid Receptor Modulator (AZD9567) with Improved Side Effect Profile.[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 61(5).
2、 https://www.clinicaltrials.gov/；
3、 Hemmerling M, Nilsson S, Edman K, et al. Selective Non-steroidal Glucocorticoid Receptor Modulators for the Inhaled Treatment of Pulmonary Diseases.[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(20):8591.
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