仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂人体生物等效性试验豁免的条件
仿制药质量和疗效一致性评价无疑是半年以来医药产业界最为关注的话题，因为这关系到各企业大量仿制药品种的存废、关系到诸多企业的生死存亡。在仿制药质量和疗效一致性评价研究中，人体生物等效性研究（根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，生物等效性研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究）耗时最长、费用最高，因此，人体生物等效性试验的豁免要求一直备受瞩目。
2016年5月18日，CFDA以2016年第87号通告的形式发布了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，本文在比较正式发布的指导原则与2016年4月8日征求意见稿主要区别的基础上，根据正式发布的指导原则对人体生物等效性试验豁免的条件进行概况总结。
一、正式发布的指导原则与征求意见稿的主要区别
以下所列的主要区别只限于对指导原则的内容有实质影响的部分，不涉及仅是对征求意见稿中笔误的修正、或仅是术语表述的改变。
1、指导原则适用范围
指导原则的适用范围由于仿制药质量和疗效一致性评价中的“普通口服常释制剂”申请生物等效性豁免，调整为“口服固体常释制剂”申请生物等效性豁免。普通口服常释制剂的概念不够明确，可理解为除调释制剂之外的其他口服制剂，除口服固体常释制剂外，还可包括口服溶液剂（口服溶液、糖浆等）、口服混悬剂等。而《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》已明确规定，口服溶液剂如果不含可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料，则可以豁免人体生物等效性试验；且《人体生物等效性试验豁免指导原则》的内容也仅涉及口服固体常释制剂，因此调整后的限定范围更为准确。
2、高溶解性的定义
在高溶解性的定义中，将在体积为250ml(或是更少)、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中自由溶解的API量，由“制剂最大规格对应的API”调整为“单次给药的最高剂量对应的API”，调整后的定义更加契合实际临床应用，更为合理。
3、BCS 3类药物生物等效豁免对制剂处方的要求
在对BCS 3类药物生物等效豁免的要求中，将仿制制剂与参比制剂“必须有相同的辅料组成和用量”，调整为“辅料种类必须完全相同、用量应与参比制剂相似或相同”。调整前的要求过于理想化，不具有可操作性，调整后的要求更为实际、更为合理，因为与辅料的用量相比，在各种条件下溶出行为的一致性与生物等效性更为相关。
4、增加了复方制剂申请生物等效豁免的要求
与征求意见稿相比，正式发布的指导原则增加了复方制剂申请生物等效豁免的要求，根据复方制剂中各活性组分的BCS不同分类情况，要求各不相同。
5、采用人体内药代动力学研究方法确定药物渗透性分类的要求
在采用人体内药代动力学研究方法确定药物渗透性分类时，如当采用质量平衡研究证明高渗透性，增加了提供额外的数据证明药物在胃肠道的稳定性，或者85%以上的原型药物从尿液中排出的要求。如采用绝对生物利用度研究证明高渗透性，需要提供更多药物在消化液中的稳定性数据的药物的绝对生物利用度的要求，由“达到或超过90%”调整为“等于或大于85%”，调整后的要求与指导原则中关于高渗透性相关要求和定义保持了一致。
二、人体生物等效性试验豁免的条件
仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂人体生物等效性试验豁免的条件，是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，简称BCS）提出的。
1、对药物活性成分（API）的要求
申请人体生物等效性试验豁免的口服固体常释制剂的API应属于BCS1、或BCS3，即必须为高溶解性的药物。
对按狭窄的治疗范围设计的制剂，即使其API属于BCS1、或BCS3，但受治疗药物浓度或药效监控的制约，仍不适用生物等效性豁免，如：地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂等。
2、对吸收途径的要求
由于人体生物等效性试验豁免的条件是基于BCS分类提出的，而BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此人体生物等效性试验的豁免不适用于口腔吸收制剂。该类制剂包括舌下片、颊下片，以及口腔吸收的口含片、口腔崩解片等。
3、对制剂辅料的要求
对于BCS1类的药物，制剂中应不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。一般来说，CFDA已经批准的常释制剂常用辅料的用量和该辅料在处方中对应的功能保持一致的情况下，对于BCS1类快速溶出的常释制剂的药物吸收速率和吸收程度不会有影响。当非常规的大量使用常释制剂常用辅料，或者使用新的辅料，需补充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资料。
对于BCS3类的药物，要求比BCS1类的药物更加严格，其制剂必须与参比制剂含有相同的辅料组成，辅料的用量应相似或相同。
4、对复方制剂的要求
对复方制剂申请人体生物等效性试验豁免，根据该复方制剂是否为仿制，所需开展的研究工作应有所区别，而《人体生物等效性试验豁免指导原则》仅根据复方制剂中各活性组分的BCS不同分类情况，提出了不同的要求，这些要求应该也适用于自行研发的新复方制剂。
当复方制剂中各活性组分均为BCS1类药物，可按BCS1类药物要求申请生物豁免，但应证明各组分之间以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相互作用。
当复方制剂中各组分均为BCS3类药物或有BCS1类和BCS3药物，应按BCS3类药物要求申请生物豁免，除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作用外，还应证明所有辅料为CFDA已经批准的常释制剂常用辅料。
5、对前药的要求
根据前药的转化药物机理和（解剖学上的）部位不同，确定溶解度、渗透性、溶出度的具体研究对象。
若药物前体-药物的转化主要表现在肠道膜渗透之后，则以该药物前体作为研究对象。
若药物前体-药物的转化主要表现在肠道膜渗透之前，则以该药物为研究对象。
