盘点 · 国内贝伐珠单抗类似物最新研发进展
贝伐珠单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗。VEGF是血管生成过程中重要的信号分子，在多种肿瘤内皮细胞中过度表达。贝伐珠单抗通过阻断VEGF与血管内皮细胞表面的VEGF受体的结合，进而抑制制PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK信号通路的传导，阻断肿瘤新生血管的生成和血液供应，进而“饿死”肿瘤，
贝伐珠单抗是全球首个可广泛用于多种肿瘤的抗血管生成药物，自2004年2月26日首次获得FDA批准治疗转移性结直肠癌以来，目前已拓展到结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、 宫颈癌、 乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等多个实体瘤适应症。鉴于阻断血管生成这一“万金油”般的作用机制，贝伐珠单抗症在欧美市场可以说已经成为多种肿瘤治疗的基础用药，并且通常会与化疗、靶向药物、免疫疗法联用，提高患者的临床获益。
作为全球热销TOP10药物排行榜的常客，罗氏Avastin在2017年的全球销售收入约68.08亿美元，其中中国市场约1亿美元。2018年前3个季度全球销售额51.08亿瑞士法郎。
罗氏Avastin全球销售额
2017年9月14日，美国FDA批准了贝伐珠单抗的第一个生物类似物。Amgen/Allergan公司的Mvasi（bevacizumab-awwb）获准用于治疗转移性结直肠癌，非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、转移性肾细胞癌、脑瘤、宫颈癌等。Mvasi是也是FDA批准的第一个治疗肿瘤的生物类似物。不过由于Amgen和罗氏之间的专利纠还没有完全解决，Mvasi在美国市场的定价和上市时间都尚未确定。
贝伐珠单抗在中国的专利保护2018年到期，目前国内尚无贝伐珠单抗类似物上市，但是参与开发对于这样一个超级重磅品种的厂家日益增多。比如今年的1月25日，安科生物与江苏奥赛康签订《技术转让合同书》，以5000万元获得后者的重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液的临床批件及相关技术，加入贝伐珠单抗类似物的研发大队。
本文对中国（含港澳台）的贝伐珠单抗类似物开发情况做一介绍。
1. 领跑者
国内目前仅有齐鲁制药一家提交贝伐珠单抗生物类似物（代号QL1101 ）上市申请，称得上该品种的领跑者。实际上，从医院伦理批准时间（2016/12/6）、临床试验登记时间（2016/12/21）、第1例患者入组时间上看，齐鲁都略晚于信达，但是在试验推进上，齐鲁实现反超，在2018年8月率先提交上市申请（CXSS1800017），成为国内第一家申报上市贝伐珠单抗类似物的企业，并获得了优先审评资格。
在III期临床的适应症上，齐鲁跟国内多数企业一样选择了非鳞状NSCLC的适应症。
2. 第一梯队
目前国内进展到III期阶段的贝伐珠单抗类似物共有11个。信达生物12月13日刚刚宣布IBI305的两项临床研究到达主要终点，其中就包括一项对比IBI305相对于贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂的疗效及安全性的III期研究。预计信达生物很快会提交IBI305的上市申请。东曜药业今年5月16日在第9届亚洲生物仿制药年会上发布过TAB008与原研头对头的I期临床试验结果，显示二者的药物动力学和安全性指标达到高度相似。
此外，天广实、百奥泰、复宏汉霖、恒瑞医药也属于贝伐珠单抗生物类似物开发的第一梯队，已经启动临床试验招募。其中百奥泰登记的是国际多中心临床试验，复宏汉霖则差异化选择了结直肠癌的适应症。
国内处于III期阶段的贝伐珠单抗类似物
注：百奥泰为国际多中心III期试验，中国预计入组380人
生物类似物的临床开发不像化学仿制药一般只要进行BE试验，除了要在健康受试者中进行I期的PK、安全性、耐受性和免疫原性等方面的头对头比对研究，还要挑选一个适应症开展III期的疗效和安全性头对头比对研究。按照生物类似物的适应症外推规则，如果一个适应症的III期临床疗效与原研一致，则可以此外推批准该类似物的原研药在国内获批的其他适应症（注：能够互相外推的适应症需要是相似的药物作用机制）。从这一点来说，选择非鳞状NSCLC和结直肠癌有企业自己的策略考虑在里面。
3. 第二梯队
在此将处于I期临床、申报临床、临床前阶段的项目统统归为第2梯队，共有14家。部分文章报道会将先声药业、思坦维、泰康生物的VEGF单抗项目归为生物类似物，实际上是属于创新药。神州细胞、康岱生物的VEGF单抗项目由于信息的局限性，目前尚无法归类。
国内贝伐珠单抗类似物第2梯队玩家
4. 结语
贝伐珠单抗原研药在2010年进入中国，2015年获批了非小细胞肺癌的适应症，但受制于价格因素，目前在庞大中国市场的销售收入大约是15亿元，覆盖患者数量有限。好消息是，2017年国家医保谈判使得贝伐珠单抗的价格明显下调，从每瓶（100mg/4ml）5210元降为1998元，大大提高了可及性。随着生物类似物的接近和陆续上市，中国肿瘤患者在贝伐珠单抗这一药物上的支付压力将会进一步减轻。
