【IV期临床试验】【IV期临床试验】用维拉唑酮，西酞普兰或安慰剂治疗重度抑郁症期间对性功能障碍的影响
性功能障碍和抑郁症（MDD）似乎具有双向关系，伴有性功能障碍增加抑郁症风险，抑郁症及其治疗经常被列为性功能障碍的原因。用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）治疗的患者中，高达60％的患者报告有性功能障碍。性功能障碍被认为是SSRI治疗中最不可接受的副作用之一。在抗抑郁药治疗期间改善性功能的策略包括降低药物剂量，转用相同或不同类别的新抗抑郁药，或添加新药如坦度螺酮（5-HT1A部分激动剂），安非他酮（去甲肾上腺素 - 多巴胺再摄取抑制剂）或cGMP特异性磷酸二酯酶5型抑制剂（例如西地那非，他达拉非）。
Vilazodone（维拉唑酮）是美国食品和药物管理局批准用于治疗成人MDD的SSRI和5-HT1A受体部分激动剂。在两项短期，双盲，安慰剂对照III期试验（NCT00285376和NCT00683592）中确立了维拉唑酮40 mg / d的疗效。在两项研究中，以蒙哥马利 - Åsberg抑郁评定量表（MADRS）作为主要疗效参数，总分从基线到第8周的平均变化显示，维拉唑酮40 mg / d比安慰剂显著改善。安全性和耐受性结果在维拉唑酮40 mg / d的一年开放标签试验中得到支持（NCT00644358）。在这三项研究中，性功能通过性功能问卷（CSFQ）或亚利桑那性经验量表的变化进行评估。这些研究的前瞻性结果表明，与安慰剂相比，使用维拉唑酮40 mg / d治疗与性功能基线改善相关，并且对性功能的负面影响有限。此外，在啮齿动物模型的临床前研究中，与SSRIs西酞普兰和帕罗西汀不同，维拉唑酮与雄性大鼠的性功能障碍（即射精频率和/或交配效率）无关。
在最近的IV期研究（NCT01473381; http：//www.clinicalicals.gov）中，评估了MDD患者使用维拉唑酮20mg/天和40mg /天与安慰剂的效力，安全性和耐受性。与安慰剂组相比，维拉唑酮20 mg /天（P = 0.0073）和40 mg /天（P = 0.0034）患者的第10周MADRS总分与基线相比的平均变化显著较大；服用西酞普兰的患者MADRS总评分也显著下降（P = 0.0020）。维拉唑酮剂量和西酞普兰通常耐受良好。由基线到第10周的CSFQ平均评分变化前瞻性地测量维拉唑酮对性功能的影响。CSFQ（CSFQ是14项自我报告量表，常用于测量与抗抑郁药治疗效果相关的性功能改变，评分越低表明性功能越差），其包含评估性周期各个阶段的不同区域，前瞻性分析结果显示，各治疗组的性功能改善，组间差异无统计学意义。
在2011年12月至2013年3月进行的IV期研究中，CSFQ数据分析进一步显示维拉唑酮对成年MDD患者性功能的影响。对患者亚组进行分析以评估男性和女性、正常性功能和基线性功能障碍患者以及MADRS反应者与无反应者；CFSQ域分析对性周期的不同阶段进行性别特异性评估。
主要研究（NCT01473381）是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照和主动对照，平行组，固定剂量研究。20 mg /天和40 mg /天的维拉唑酮与安慰剂对照，40mg /天西酞普兰作为活性对照。该研究包括1到4周的药物筛选期，10周的双盲治疗和1周的双盲下调。符合条件的患者（1：1：1：1）随机分配安慰剂组，维拉唑酮20毫克/天组，维拉唑酮40毫克/天组或西酞普兰40毫克/天组。 MADRS在筛查时和第0周（基线），1,2,4,6,8和10周时进行给药。CSFQ在0,4,8和10周进行测量，使用重复测量的混合效应模型分析从基线到第10周的CSFQ总得分平均变化。 CSFQ分析基于CSFQ分析群体（基线和≥1次基线CSFQ评估的患者）;安全性分析基于安全性人群（所有接受≥1剂双盲研究药物的随机患者）。
患者人口统计学
CSFQ分析人群包括1047名患者。 治疗组的基线人口学特征相似; 平均基线CSFQ总分为女性约38分，男性约46分。 超过一半的患者出现基线性功能障碍，女性患病率高于男性，但在不同治疗组间相似。
CSFQ总分在女性和男性中的变化
在所有治疗组中，女性和男性的CSFQ总评分从基线到第10周都有所增加。女性安慰剂组CSFQ总评分从基线平均变化2.0，维拉唑酮20 mg /天组变化1.9，维拉唑酮40 mg /天组变化3.0，西酞普兰组变化1.2。男性安慰剂组的基线平均变化为3.5，维拉佐酮20mg /天组为2.4，维拉唑酮为40mg /天组为1.2，西酞普兰组为2.1。
CSFQ总分在MADRS应答者和无应答者中的变化
CSFQ分析人群中，在双盲治疗结束时，50.4％的安慰剂患者，64.1％的维拉唑酮20mg /天，64.6％的维拉唑酮40mg /天和62.9％的西酞普兰患者符合MADRS应答标准（从基线改善≥50％）。对于所有治疗组，MADRS应答者和无应答者具有可比的基线CSFQ总分。总体而言，MADRS应答者与无应答者在CSFQ总分上有较大的变化;在男性和女性MADRS反应者中，所有治疗组的CSFQ总评分从基线到第10周增加。在女性中，安慰剂治疗和维拉唑酮治疗组与西酞普兰组相比，CSFQ总评分从基线水平的平均变化更大;在男性中，安慰剂患者与积极治疗相比，CSFQ总得分改善更大。在MADRS无应答者中，CSFQ总得分变化一般较小;安慰剂治疗的男性CSFQ总评分适度增加，积极治疗组患者CSFQ总评分有小幅增加或减少。
CSFQ总分由基线性功能改变
在基线性功能正常的患者中，所有治疗组的CSFQ总分从基线到第10周的总体变化一般较小。相反，基线时患有性功能障碍的患者，所有治疗组CSFQ总分均从基线到第10周有所改善：对于女性来说，安慰剂治疗组和维拉唑酮治疗组的改善最大；对于男性而言，安慰剂组相对于积极治疗组的改善最大。在基线性功能障碍的女性中，33％和39％分别服用维拉唑酮20和40mg /天的患者在治疗期间改善为正常的性功能;在安慰剂组（28％）和西酞普兰组（27％）中，向正常性功能的转变稍低。基线性功能正常的女性中，约80％在治疗期间保持正常的性功能；在基线性功能障碍的男性中，安慰剂组约40％的患者出现正常性功能改善，维拉唑酮40 mg /天和西酞普兰组出现改善，在维拉唑酮20mg /天组中，33％的患者转变为正常的性功能。
CSFQ域评分由基线性功能改变
在基线性功能障碍患者中，在所有治疗组中男性和女性的每个CSFQ区域（代表性周期的不同阶段）都出现了改善。在性功能正常的患者中，所有治疗组的CSFQ结构域评分均有轻微改善或降低。
与性功能有关的不良事件
在总体安全人群中，积极治疗组患者自发报告的与性功能相关的副反应稍高于安慰剂组，并且在西酞普兰组常见性快感丧失症和失去性欲。在西酞普兰，维拉唑酮和安慰剂组中发生性欲降低和勃起功能障碍（男性）的发生率相似。一名安慰剂患者（勃起功能障碍）和一名西酞普兰患者（早泄）发生性功能相关副反应，因此停药。
性功能障碍既是抑郁症的常见症状，也是与5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药治疗相关的效应。有效的抗抑郁药治疗期间改善的性功能表明，抗抑郁药治疗（症状改善）的积极作用和药物的潜在负面效应可能“平衡”到病人能够获得情绪和性功能益处的程度。评估可能与性功能有关的患者因素（例如性别，基线性功能状态）和治疗因素（例如对治疗的反应，抗抑郁作用机制）可增强MDD的临床管理。
大约55-60％的患者在本研究中符合基线性功能障碍的标准，女性比例高于男性。这与使用CSFQ（55-60％）和其他研究评估未经治疗的抑郁症患者的性功能的III期Vilazodone研究中的基线性功能障碍水平相似。在该研究的前瞻性方案特定分析中，虽然与安慰剂相比的差异没有达到统计学显著性，但CSFQ从基线的变化表明所有治疗组的性功能改善。值得注意的是，这项研究没有检测到性功能群体之间的统计学差异。
在事后分析中，所有治疗亚组的CSFQ评分从基线到研究结束均有数字改善,由于没有进行推论统计，因此无法确定增加与安慰剂的显著性。在这个为期10周的研究中，除了接受西酞普兰治疗的男性患者外，所有患者亚组的CSFQ评分直到第8周才明显增加。对于女性，CSFQ评分的改善在安慰剂治疗组和维拉唑酮治疗组中低于西酞普兰组。对于男性，积极治疗组的CSFQ评分改善程度与安慰剂组相似。
这些结果与度洛西汀研究中的结果相似，在这项研究中，缓解患者性功能改善，而未缓解的患者性功能恶化。值得注意的是，这些结果在一定程度上取决于SSRI和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂的作用机制，因为对性功能没有显著负面影响的抗抑郁药（例如安非他酮或米氮平）并未强烈表现出这种模式，基线性功能是一个附加因素。
总体而言，与性功能相关副反应的自发报告在活动治疗组中比安慰剂稍多。西酞普兰组相对于安慰剂的副反应发生率增加最明显的是性快感丧失症，性欲减退和射精延迟；对于维拉唑酮，高潮异常和射精延迟相对于安慰剂有所增加。在治疗组中男性和女性患者发生性欲降低。与功能相关的性功能障碍与正常基线性功能障碍患者恶化的性周期阶段相一致。
这些分析的优势包括存在活性对照西酞普兰，这使得观察具有不同作用机制的抗抑郁药的性功能作用成为可能。虽然这里提出的事后分析并未在研究方案中进行前瞻性定义，但CSFQ（一种经过验证的评估工具）的方案指定纳入允许详细分析抗抑郁药治疗期间的性功能。然而，该试验没有专门用于检测性功能变化的组间差异，这可能解释了西酞普兰和安慰剂之间缺乏统计学分离，因此CSFQ总分从基线到第10周的变化不大。此外，高的MADRS安慰剂反应率也可能限制了检测西酞普兰与安慰剂之间CSFQ评估差异的能力。纳入和排除标准限制了研究结果的普遍性，并且治疗的急性持续时间可能太短而不能充分评估性功能。这些分析的其他局限性包括缺乏推论性统计资料，由于统计学能力较小，无法直接比较性功能，也无法确定相对于维拉唑酮和西酞普兰直接血清素效应抑郁症所致性功能障碍的比例。有必要对更大的患者人群进行更多研究，特别强调性功能障碍患者的基线性功能障碍，因此可以更全面地评估维拉唑酮对性功能的影响。在所有治疗组中，女性和男性亚组，MADRS反应者和基线性功能障碍患者的性功能从基线到治疗结束均有所改善。在基线性功能障碍患者中，所有治疗组的男性和女性性周期的所有阶段均得到改善;在性功能正常的患者中，所有治疗组的CSFQ结构域评分均有轻微改善或降低。这些发现提示性功能改善可能与抑郁症状的改善有关，这可能超过了抗抑郁药物对MDD患者潜在的直接阴性5-羟色胺能效应。
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