【精彩分享】新药临床试验新模式——0期临床试验

近年来，生物医学领域的发展突飞猛进 ，如人类基因组计划已经全部完成 ，但这并没有给新药开发带来繁荣，创新药物上市的步伐并没有加快。 新药开发上市花费的时间越来越长，传统动物模型对药物的毒理和疗效的预测能力仍然较低。所有这些 ，大大提高了新药开发的成本和风险，只有不到 10％的创新药物能够通过开发前期阶段，并最终提交研发新药 (inves—tigational newdrug,IND)申请。在传统的新药四期临床床研究 中，I期临床试验主要评价药物的安全性和耐受性，得 出最 大 耐受 剂 量 (maxim um tolerated dose，MTD ) 并进行药物动力学研究 。 而开展 I 期试验的前提，是先用最敏感动物进行试验，以得到受试药物严重中毒剂量或最大耐受剂量。所有药物只有完成 了I 、Ⅱ、Ⅲ临床期试验后，才能提交新药上市申请。进入临床试验之前，必须以系统而完整的动物试验结果为基础；在各期临床试验中，不仅需要大量的受试者，而且消耗大量 的资源与时间。就创新抗癌药物的开发而言，离不开以已知生物分子信号为基础的、与早期临床终点特异相关的新生物标记物和作用靶点的发现与检测 ，而可定量测定的生物标记物或靶点指标的缺乏，使得抗癌药物的研究 开发同样步履维艰¨。此外，在抗癌药物开发中，难以在人体试验前高效率地预测 出药物的临床疗 效也是影响抗癌药物开发成功率的问题之一。目前 ，用传统模式开发抗癌药物的成功率不到 5％。于是，创建一种新机制，以便在开发早期发现那些疗效明确 、安全性好的候选药物，降低开发失败的比例，将研究重心和资源放在最有希望的药物开发上 ，已成为药品开发和药品监管当局的当务之急。

0 期 临床试验研究的概念与特点
        在这一背景下，美国食品与药品监督管理局(FDA)提出了“探索性研究用新药(exploratory investi—gational new drug，eIN D ) ”的概念，并于2006 年发布了“ eIN D 研究指南 (exploratory IN D studies) ”(以下简称“ 指南”) ，供制药行业、研究人员和药物评审专家参考。 所谓 elND，是指早于 I 期临床试验进行的临床试验用药物(即0 期临床试验用药 )。以 eIN D 进行的临床试验又称“ 0 期临床试验”。 在 0 期 临床试验 中。通常不以药物疗效或诊断结果为研究目的 J，研究只需少量受试患者(10 例或更少例数) ，试验期较短 (如7 d 或更短 ) ，给药剂量通 常是 产生药理 作用剂量 的1％ ，最大剂量不超过100g。通过0期试验 ，新药开发者可以实现 以下 目标 ：① 验证临床前研究中发现的药物作用机制是否在人体 上 同样适用 ；② 提供重要的药代动力学 (pharm acokinetics，PK ) 信息 ；③ 从候选药物中确定最有希望 的先 导化合物 ；④ 探索药物的生物 分布 特征 。0 期试验在临床前资料准备 、起始剂量确定 、试验周期 、受试者入选标准及人数 、主要终点指标等方面，与传统 I 期临床试验不尽相同，二者的具体差异详见表1。一般来说，由于0 期临床试验给药剂量小，风险相对较低，所以对计划进行0期试验的药物 的临床前药理学与毒理学资料要求的深度和广度相对较低。0期试验可先于 I 期临床试验 ，甚至可与临床前研究同步进行。这样，不仅可以及时发现最有希望的候选药物，提高研发对象和投入的针对性与成功率 ，避免资源浪费 ，缩短开发周期。 当然 ，适 时开展 0 期临床试验研究，要求 临床前研究与临床研究实现无缝对接。实际上 ，0 期试验与其说是药物开发的工具 ，不如说它更像一个药物发现的工具。

0 期试验研究的类型与要求
         0 期试验研究通常有 3种类型。第一种研究 主要设计用于评价分子靶向抗肿 瘤药物对人体肿瘤和(或 ) 替代组织的药效学作用，验证非临床研究模型中发现的作用机制 J。在开展此类 0期试验研究前，必须进行充分药效学和药物作用机制的研究 ，建立并验证相应的研究方法 ，以便实现临床前研究与临床研究的直接转换。例如，在第一个进行0 期药效学研究 的抗癌药物 A BT．888的0 期试验开始前，研究人员已经通过临床前研究模型，建立并验证了用于定量分析药物靶点作用指标或生物标记物的方法；并在临床前研究中，确定了药效替代指标：外周血单核细胞 (peripheral blood m ononuclear cells，PB—M C s) 的采样时间点、肿瘤活检及替代组织样本的获得、处理与储藏等的要求和方法等J。由于此类试验的目标是验证受试物对肿瘤靶指标的抑制作用 ，所以，有必要给受试者用药前肿瘤活检指标、PBM Cs 指标或生物标记物的表达水平设定一个最低限，如果给药前的靶指标或生物标记物水平低于规定的的低 限，则无须进行 给药后 的活检或生 物标记物的测定。此外，还必须研究肿瘤活检样本中靶指标变化与替代指标PBM Cs 的相关关系，因为一旦能确定二者相关 ，不仅可大大减少后续 更大规模 的研究对肿瘤组织活检的依赖，从而提高受试者对研究方案 的耐受性 ，而且简化了研究程序，节约了资源。 值得一提的是 ，在评价受试物在人体内靶点的药效学作用前，研究人员必须确定候选药物的作用是通过该靶点实现的，以避免无效研究。例如，Sorafenib (BA Y43— 9006 ) 最初是作为 B ．R af激酶抑制剂进行 临床研究 的，但其实 际的肿瘤抑制作用是通过靶外效应实现的“。如果研究人员把注意力集 中在 B— R af上 ，很可能无法发现药物的抗肿瘤作用。

       第二种 0 期试验类型是比较研究 两种以上作用于相 同靶点的结构类似物的异同。 传统研究模式中，在结构相关的类似物中挑选先导候选药物(1ead can—didate) 进行临床研究 的唯一方法是 以临床前试 验研究为基础。 尽管目前化合物的优 化方法有 了很 大进展 ，但 由于用 临床前模型来预测药物在人体 内作用的能力有限 ，故在挑选合适 的临床研究候选药物方面，开发人员仍然面临很大困难 l 。 0 期试验可用少量受试者 ，在较短时间内，在药物开发早期 ，为从众多类似物中挑选出最佳候选药物提供了一个理想的平台。第三种 0 期试验研究适用于开发新型 的显影探针或显 影技术 ，用于评价药物在人体 内的生物分布 、组织结合及靶 向作用等 。 人们一直以来都希望 能够以不伤害受试者 的方式研究药 物在肿瘤上 的靶点分布 、评价肿瘤的异质性以及显示肿瘤靶点 的改变情况等 ，这极大地推动了分子显影技术在抗癌药物开发研究中的应用卜HJ。 开展显影剂 0 期临床试验 ，有助于对接受某些特殊治疗的患者进行临床疗效的评估 ，提高疗效判断的准确性。在安全性评价方面 ，鉴于 elN D临床研究的剂量、用药周期 、试验目的等因素 ，其对临床前毒理学评价的要求低于传统 的临床试验要求 。 不过，临床前研究必须在 以下这几个方面与 0 期 临床研究一致 ：确保在动物与人体内受试物作用机制一致 ；弄清受试物的组织亲和力或分布 ；评价受试物的 PK 和代谢 ；与其他治疗方案进行可能的治疗靶点的效应 比较等。在涉及药物动力学 的0 期临床研究 中，一般采用微剂量(m ierodose) 设计 。 所谓微剂量 ，即指剂量低于产生药理学效应(动物试验 ) 剂量的百分之一 ，且最大剂量不超过 100 I xg (蛋 白类受试物最大 剂量不超过30 nm o1) 。微剂量临床研究参考 的动物试验至少采用一种哺乳动物(雌雄兼用 ) ，给药途径与临床给药途径一致，且动物试验应确定最小 中毒剂量或给出安全范围；发起者应能证 明临床剂量 的 100 倍在动物身上没有发生不 良反应。动物剂量与人用剂量 的换算应按体表面积进行。若 0 期临床试验涉及药效学研究时 ，应提交更多的毒理学资料 。 如临床用药 7 d 的受试物 ，可用敏感动物进行两周的多剂量毒理学研究 ，以帮助确定临床的安全起始剂量和最大剂量。 通常首选大鼠等啮齿类动物进行试验，并用另一种非啮齿类动物来验证所选啮齿类动物 是否为敏感 动物。 非啮齿类动物的数量可少于做统计学意义 比较时所必需的数量 ，但在对受试物毒性作用 的敏感性方面，应能证 明与啮齿类动物没有差异。在药物作用机制研究 中，FD A 接受用修正的药理学与毒理学研究结果来确定 临床起始剂量或剂量爬坡方案。动物研究确定 的剂量 和给药方案可 以外推用于临床研究。药理学与毒理学研究要确定安全的给药剂量上 限和有效剂量下限 ，并以此提供有关确定临床用药剂量方面的信息。

0 期临床试验研究的伦理学问题
        伦理学问题也是设计和进行 0 期 临床试验所必须认真考虑的问题。 0 期临床试验涉及伦理道德方面的主要问题是：0 期试验的目的并不是考察受试物的疗效 ，受试者一般难以从试验 中获得治疗利益 ；试验 中常会给受试者带来一定的伤害_6 ；试验是在较少 的毒理学研究基础上开展的等。所以，必须考虑到有 限的毒理学数据无法最大限度地保障受试者的安全¨。必要时，要考虑给予受试者一定的经济补偿等¨。尽管存在着上述挑战，但这些可能的障碍可以通过精心的试验方案设计和严格的知情同意程序加以解决。受试者必须知晓此类研究 的本质：不 以治疗疗效 为 目的且受试物的毒理学和安全性资料有限等。研究人员有责任让受试者在 0 期试验前后及时得到正规的治疗或在其他临床试验 中接受治疗 。 所以 ，在设计 0 期试验时，必须考虑给予患者额外的治疗措施，可能 的话 ，将这些治疗措施加入到临床试验过程 中去。 必须实时监测 0 期试验的终 点指 标，以便 执行 后续的治疗性 干预措施。在设计试验时，包括生物统计学家、临床医生、基础学科和转化医学人员在 内的多学科人员必须参与其中，以给受试者最大的保护¨

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