NEJM重磅:重度溃疡性结肠炎患者有救了!3个III期临床实验证明辉瑞老药Tofacitinib有效|临床大发现

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在昨天的《新英格兰医学杂志》上,辉瑞公司研发的小分子janus激酶(JAK)抑制剂Tofacitinib治疗溃疡性结肠炎(UC)的三项III期临床试验结果终于公布了[1]!研究证明,在中度至重度UC患者中,Tofacitinib 的治疗是有效的,而且许多患者疗效可以持续一年多!


哈佛医学院的Sonia Friedman博士还在同期杂志上为这次的临床结果撰写了一篇评论文章,她认为Tofacitinib治疗UC是“非常有前途的”[2]。

Tofacitinib

 

一直以来,UC在西方发达国家发病率居高不下,科学家怀疑部分原因是不健康的“西方饮食方式”,而近年来,随着经济的发展和生活方式的改变,包括我国在内的发展中国家UC的发病率也呈持续上升状态[3]。UC虽然不是“致命性”的疾病,但是会极大地影响患者的生活质量,还会引起眼睛、肝脏等器官的并发症,反复发作的炎症更是会增加患结肠癌的风险[4]!

 

目前在临床上,治疗UC的药物不少,其中柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)就是一个“资深代表”,已经有五十多年的历史了,主要用于治疗轻度至中度的UC。而中度至重度的UC目前常用的药物包括糖皮质激素类,但是因为风险大于益处,所以不会作为长期的治疗手段。再进一步就是单克隆抗体药物,这类药物也有一些缺陷,比如成本高昂、产生药物抗体影响药物安全性和有效性,以及静脉给药的方式不够方便等等[2]。


前方图片高能预警,非战斗人员请迅速撤离

溃疡性结肠炎患者内窥镜照片

 

在这样的“大环境”下,Tofacitinib的“良好效果”对于被重度UC折磨的患者来说,无疑是一个新的好消息!作为小分子药物,它可以口服,而且起效快、半衰期更短,也不会产生药物抗体,另外比生物药物制造容易,能够一定程度上降低成本。而且Tofacitinib并不能算是一个“新药”,早在2012年,它就被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎了。

 

在获批的同年,Tofacitinib治疗UC的II期临床实验结果也公布了,在8周的临床实验中,研究人员分别给患者以0.5mg、3mg、10mg和15mg的Tofacitinib,与同剂量的安慰剂做对比。Tofacitinib组的患者分别有13%、33%、48%和41%的病情得到缓解和控制,而安慰剂组均只有10%[5]。在II期临床实验效果的“铺垫”下,辉瑞接着申请了III期的临床试验,经过4年多的时间,三个III期临床实验的结果终于发表了!


II期临床试验结果,A为患者对药物的响应率,B为患者病情缓解率

 

从II期实验中我们可以看出,10mg的剂量下,患者的缓解率是最高的。因此,这次研究人员就针对10mg的剂量再次进行了更大型的实验。其中两个实验(OCTAVE Induction 1&2)分别包括598和541例患者,这些患者都是中度至重度UC,且接受过其他多种药物的治疗,但是没有效果或是不能耐受副作用。研究人员将他们各自分为两组,每天服用两次Tofacitinib或安慰剂。

结果显示,在OCTAVE Induction 1实验中,8周后,实验组(476例)有18.5%的患者病情缓解,安慰剂组(122例)有8.2%;而OCTAVE Induction 2实验中,差距更大一些,实验组(429例)有16.6%,安慰剂组(112例)只有3.6%。除此之外,肠道黏膜愈合率也有不小的差异,实验组达到了安慰剂组的2倍以上。

 

另一项III例临床实验(OCTAVE Sustain)可以算是“再进一步”,主要评估了药物疗效的持续效果。参与实验的共有593名患者,都是参加了OCTAVE Induction 1&2,并且有良好疗效的。他们被分为3组,分别服用52周5mg、10mg的Tofacitinib以及安慰剂。在实验结束的时候,三组持续保持病情缓和状态的分别有34.3%、40.6%和11.1%

OCTAVE Induction 1&2和OCTAVE Sustain结果,A为患者病情缓解率,B为患者肠道黏膜愈合率

 

尽管临床实验取得了不错的效果,但是我们还是要注意,Tofacitinib并不是一个“完美的”药物,在实验中,实验组的总体感染率是要略高于安慰剂组的。而且实验组的患者中有5人患上了非黑色素瘤皮肤癌,还有5人出现了心血管疾病,而安慰剂组只有2例恶性肿瘤,其中1例为非黑色素瘤皮肤癌。我们应该意识到,大多数药物都是疗效与风险并存的。

 

研究的第一作者,加州大学圣地亚哥分校医学院的胃肠病学教授,William J. Sandborn认为,完整的III期临床实验结果的发表是一个重要的里程碑,如果能够经过FDA的批准,Tofacitinib可能会成为中度至重度UC患者的新治疗选择[6]。而Friedman博士希望针对Tofacitinib能进行更进一步的临床试验,来验证它“是否会成为改变‘游戏规则’的疗法”[2]。


参考资料:

[1] W.J. Sandborn, C. Su, B.E. Sands, et al. Tofacitinib Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. The New England Journal of Medicine. 2017. 376;18:1723-1736.

[2] Sonia Friedman. Tofacitinib for Ulcerative Colitis — A Promising Step Forward. N Engl J Med 2017; 376:1792-1793 

[3] Ng S C, Bernstein C N, Vatn M H, et al. Geographical variability and environmental risk factors in inflammatory bowel disease[J]. Gut, 2013, 62(4): 630-649.

[4] Wanderås, Magnus Hofrenning; Moum, Bjørn A; Høivik, Marte Lie; Hovde, Øistein (2016-05-06). "Predictive factors for a severe clinical course in ulcerative colitis: Results from population-based studies".World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. 7 (2): 235–241. doi:10.4292/wjgpt.v7.i2.235

[5] Sandborn W J, Ghosh S, Panes J, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(7): 616-624.

[6] http://press.pfizer.com/press-release/phase-3-octave-studies-oral-tofacitinib-ulcerative-colitis-results-published-new-engla