重磅炸弹药物的开发，是时候换个思路了
一直以来，制药行业通常会以“是不是重磅炸弹”来评价一个药物的开发是否成功。年销售额10亿美元是一个药物获得重磅炸弹身份的硬性标准，如果年销售超过100亿美元，则会被称为“超级重磅炸弹”。
重磅炸弹模式的好处是显而易见的，比如这个药物会变得众所周知，公司品牌能够得到极大的提升，能够产生充足而稳定的现金流等。但是随着精准医疗的兴起，开发和评价药物惯用的“重磅炸弹模式”可能要改变了。
精准医疗背后体现的是个性化的用药需求。只针对很小一部分患者群体的用药需求进行新药开发，这与重磅炸弹模式下的新药开发思路有很大不同。精准医疗指导下的新药开发可以为细分领域的患者创造更大的临床获益，同时可以缩减研发成本，创造更大的利润，或许可以称之为新药开发的“利基模式”。
利基（niche）是一个商业术语，代表基于企业自身优势细分出来的目标市场。由于这个市场的群体通常不大，而且没有得到令人满意的服务，当产品推进这个市场时 ，就有盈利的基础。企业在确定利基市场后，往往是用更加专业化的经营来获取最大限度的收益，提供的则是针对性、专业性很强的产品。
单个利基导向的新药很可能达不到10亿美元的重磅炸弹药物门槛，但是多个利基导向的药物（也包括罕见病）组合就会创造出新的重磅炸弹效应。从另一个角度讲，新模式下的重磅药物的商业化开发更少依赖面向消费者的广告营销，更多依赖前沿的分子药物学技术。
精准型新药开发模式逐渐兴起
DalCor公司的核心候选药物是CETP抑制剂dalcetrapib，这个靶点也是新药开发的重灾区之一（见：安进放弃开发TA-8995：最后一个巨头离场，明星靶点CETP黯然落幕）。
dalcetrapib此前由罗氏开展的III期研究宣告失败，但是DalCor发现dalcetrapib可以对一群带有特殊基因的急性冠状动脉综合征患者产生治疗效果。这些患者的ADCY9基因在rs1967309位点有AA多态性，并在所有的受试者中占到了近20%。当这些患者服用他汀类药物，并使用dalcetrapib后，他们的心血管疾病发作率降低了39％。
因此，DalCor募资1.5亿美元，重新将dalcetrapib推上III期临床，目前在32个国家的680个中心招募了6000例携带ADCY99 AA基因型的患者。
另外一个例子，ArQule公司专注于实体瘤或血液肿瘤小分子药物开发，核心项目是一款可逆型BTK抑制剂ARQ 531，可以抑制野生型和C481S突变型BTK。一些携带C481S突变的慢性CLL患者对伊布替尼响应不佳，ARQ 531可以不考虑这个突变状态，即将进入II期阶段。伊布替尼是一个多样性的重磅炸弹药物，但是在细分人群上跟ARQ 531没有直接竞争关系。伊布替尼大获成功给大家推广了BTK抑制剂的概念，ARQ 531也会因此受益。
重新定义重磅炸弹药物
“重磅炸弹药物的定义正在改变，年销售额不再是确立重磅炸弹身份的唯一标准。因为药物的研发和审评效率越来越高，更少的销售收入就能实现与之前达到重磅炸弹级别药物相同的投资回报”，DalCor 制药公司CEO Fouzia Laghrissi-Thode接受GEN采访时表示。
Fouzia Laghrissi-Thode，DalCor公司CEO
ArQule公司高级副总裁&战略、财务负责人Marc Schegerin则认为：“大家无需再用重磅炸弹药物来证明自己的成功。科学成功的定义在之前是开发出一款重磅炸弹药物，现在的标准就是发现一药物有成药潜力并且用数据证明自己的眼力。商业成功的衡量标准也在变化，现在是看给予合适的目标治疗能否让患者的获益最大化。”
Marc Schegerin，ArQule公司高级副总裁
“制药公司今天可以用更少的钱在较小的患者群体中做得更多，一些小分子药物很可能就会成为重磅炸弹级别。跟很多生物技术公司类似，ArQule不追求产品上市后可以创造庞大的销售数字，而是希望可以给合适的患者提供更符合需求的疗法，创造最大的利润”。Marc Schegerin补充道。
这样一种模式就是精准医疗指导下的新药开发，锚向更窄、更细分的患者人群，让患者和公司都实现最大的获益。
监管机构的态度在变化
FDA在批准一个药物的时候，并不关心它上市后能否成为重磅炸弹，只关心它是否足够的安全、有效。医保付费者也不关心一个新药能否成为重磅炸弹，只关心它是否比现有的疗法更好，以及是否符合报销补偿标准。但是对于企业而言，如果能够摸准FDA的要求，确实可以帮助一个药物更快成为重磅药物。
具来说，当新药研发工作更有效的时候，成为重磅药物的可能性就更大。FDA新的监管指南更强调在药品开发时融入对当前科学进步和临床需求的考虑，也更愿意接受新的前沿技术和现实实践（比如以真实世界数据作为对照组），因此，企业在新药研发过程中可以更多调用相应的资源。
采用数字医疗技术也可以节省研发成本和时间。比如赛诺菲和Kaiser Permanente公司合作在10000例受试者中评估其新疫苗产品和当前标准接种疫苗的差异，通过调用患者的医疗记录确定新疫苗的防护效力。据赛诺菲执行副总裁&全球研发负责人John Reed透露，这项合作仅花费500万美元（500美元/人），并且在几个月内就获得了结果。
数据挖掘提供了理解临床数据的新角度，获取电子健康记录可以提供开展临床研究的新方式，通过人工智能和机器学习的辅助，研究人员可以筛选出更可能从治疗中获益的受试者，可穿戴设备和手机应用可以提供更丰富并且可量化的实时监测数据。
对于监管机构和生物技术公司来讲，都有意愿从不同角度来提高新药研发的效率。今天一个药物在开发时越是锚向特定的人群，就越可能具备成为革命性疗法的潜力。本质上，如果投资回报率改变了，重磅炸弹药物的定义就会改变。
参考资料：GEN. The Blockbuster Is Dead. Long Live the Blockbuster!
