目前中药制剂主要灭菌方法及存在的问题
目前，中药固体制剂采用的灭菌方法主要有：热压及流通蒸汽灭菌法，干热灭菌法，环氧乙烷灭菌法，微波灭菌法，臭氧灭菌法，紫外灭菌法，辐照灭菌法。
这些灭菌法用于固体制剂或多或少都有一些不足。
环氧乙烷（EO）灭菌：具有较好的穿透性，可以穿透微孔，能够达到产品内部相应的深度，但是缺点是易燃易爆，残留物可致变异性，多用于医疗器械和塑料制品而灭菌；
微波灭菌：其灭菌机理为水的热分子运动，故而，含水量多少直接影响灭菌效果，且不适合含水量少的药材和粉末。
臭氧灭菌：臭氧的穿透力弱，不及环氧乙烷和CO60辐照灭菌，湿度、温度也影响其灭菌效果，通常温度低，湿度大灭菌效果好，实验证明：当环境相对湿度小于45%，臭氧对空气中的悬浮物几乎无杀灭性，在同样温度下，当环境的相对湿度超过60%时，杀灭效果逐渐增强，在相对湿度90%时，达到最佳灭菌效果，由于臭氧具有强氧化性，故而不适用于易氧化的品种；
紫外线：紫外线的穿透力很弱，主要用于空气和物体表面的消毒。
60CO辐照灭菌：穿透力强，可对包装完整的药品进行辐照灭菌，具有灭菌后物品温度升高少的优点。
目前有相当数量的企业采用辐照灭菌法，且这一趋势又以几何级数的形式攀升，但是辐照灭菌又存在如下问题：
第一、辐照装置的资格认证无标准可依：
目前国内还没有欧盟批准的辐照机构，我国对欧盟出口的食品不允许进行辐照处理；
第二、辐照品种不规范：
1、 辐照的成药品种随意增加：
我国卫生部于1997年颁布了《60CO辐照中药灭菌剂量标准》（内部试行），按照该标准，中药材可以辐照的198种，中成药70种，允许低剂量（3kGy）辐照的中药材品种5种，不允许辐照的中药材2种（含龙胆苦苷的药材如秦艽、龙胆及其制剂）。标准还规定，凡“通知”中未规定的中药，原则上不允许辐照，若需辐照，需要向卫生部门药检所报批后，才能辐照。
根据标准要求，对于除标准中规定的70种成药外其他上市的中成药原则上是不允许辐照的，而现实情况却并非如此。
2、 违规进行复方辐照
研究显示，相同的辐照剂量，成药要比单味药的成分变化要大。
许多企业为图方便，不顾标准规定，擅自将自己的复方制剂而不是单位药材送去辐照，随意增加辐照品种，由于复方制剂药材品种多，成分复杂，初始染菌量大，辐照部门为了确保辐照一次性合格，往往采取较大剂量的辐照，这样就会造成对复方制剂中很多药材形成了超剂量辐照。
而超剂量辐照又会带来一些新的问题，我们对部分固体中成药制剂进行了60CO辐照灭菌前后的考察，结果显示有相当数量的品种，在辐照后一些成分难以用薄层检出，具体试验结果如下：
2.1 含蒽苷及醌类的中成药最敏感，如大黄、丹参、首乌，番泻叶、紫草、虎杖、决明子、芦荟等等共计56种试验有明显变化的药材；
2.2 含黄酮及苷类的中药：如葛根、红花、黄芩、槲寄生、桑白皮、银杏叶、侧伯叶、槐米、蒲黄、雪莲、石韦、淫羊藿、罗布麻等；
2.3 含香豆素及其苷类的中药：如白芷、防风、南沙参、北沙参、菊花、秦皮、蛇床子、穿心莲、青蒿、茵陈等；
以上品种涵盖了大部分企业的常规制剂产品。
3、 对不符合标准的样品辐照
标准4.1条规定：辐照灭菌的中药必须符合法定药品标准，以辐照代替饮片前处理前期的拣选除杂，水洗处理，对前处理不彻底的不合格药材饮片进行辐照，势必会加大辐照剂量，进而影响成分的变化，对药效和用药安全问题都会带来新的影响。
第三、送照流程不规范：
标准4.1规定：待辐照灭菌的中药应进行药品的卫生学检验，5.2条规定：中药送照单位应向辐照单位提供包括辐照前含菌量，辐照后含菌量。5.3条规定：辐照单位则应向送照单位提供包含辐照后含菌量、最高和最低吸收剂量等的辐照灭菌报告。
而现实情况是：多数送照单位，送照前无卫生学检验报告，对初始染菌量一无所知，辐照单位则凭经验，最终一照了之。大多数情况下，既不提供辐照后的含菌量，也不提供最高和最低吸收剂量，甚至对送照单位关于剂量的咨询也以涉及本单位技术机密为由而加以拒绝。由此不由得让人想到，辐照单位是否为了保证辐照结果合格，有擅自加大剂量、超长时间辐照的不便于透露的情况存在？
四、超剂量及重复辐照：
按照卫生部规定:中药辐照灭菌的最大吸收剂量，应不大于下列数值：散剂—3kGy，片剂—3kGy，丸剂—5kGy，中药原料粉—6kGy；
由于初始染菌量大，很多情况下，不得不加大剂量才能保证辐照效果，同时，据苏德模等对中成药辐照灭菌结果研究显示，散剂经2kGy辐照，细菌数降低在90%以上，蜜丸经辐照后细菌数降低：2kGy为78-85%，4kGy为89-93%，5kGy为87-96%，6kGy为89-97%，即当初始染菌量较大时，在标准规定范围内的辐照剂量只具有相对的安全保证，并不能保证被辐照产品100%合格。由此也造成了一些企业对辐照不合格产品重复辐照，再次加大了辐照剂量。标准也指出：60CO辐照仅是中药灭菌的辅助手段，不应滥用。
五、辐照产物及其危害：
对于高剂量辐照会产生辐解产物目前已经形成共识，但鉴于目前种种因素的制约，对于具体产生何种辐解产物，及其对药品质量的影响，从文献资料看，目前所开展研究工作非常有限，但是据已有的研究证据表明部分辐解产物的确会产生用药安全性问题，有报道，硫酸阿托品溶液经过辐照后，有四个新的产物生成。
辐照的不规范和局限性，造成了多数品种在目前辐照条件下，有效成分含量降低甚至检测不出，并造成变色、变味、疗效下降以及包装质地发生变化等，据报道: 当辐照剂量达到10kGy时，秦艽的镇痛、降压作用没有改变，但是其抗炎作用基本消失。
总而言之，对于当前广泛采用的中药辐照灭菌，我们要有正确的认识。未雨绸缪，寻找一种安全有效且具备如下特点的灭菌方法用于中药材和中成药的灭菌：
灭菌彻底；不破坏成分和降低药效；不产生有害残留；方便快捷成本低。
附件：
1、 环氧乙烷灭菌机理及用途：
1.1 机理：环氧乙烷（EO）是一种光谱灭菌剂，可在常温下杀灭各种微生物，包括芽孢、结核杆菌、细菌、病毒、真菌等。EO可以与蛋白质上的羧基（-COOH）、氨基（-NH2）、硫氢基（-SH）和羟基（-OH）发生烷基化作用，造成蛋白质失去反应基因，阻碍蛋白质的正常化学反应和新陈代谢，从而导致微生物死亡。EO也可以抑制生物酶活性。EO穿透性很强，可以穿透微孔，达到产品内部相应的深度，从而大大提高灭菌效果，目前医疗器械广泛采用EO进行灭菌。
1.2 环氧乙烷的性质：.环氧乙烷是易燃易爆的有毒气体，分子式为C2H4O，具有芳香的醚味，在4°C时候相对密度为0.884，沸点为10.8°C,其密度为1.52g/cm3，在室温条件下，很容易挥发成气体，当浓度过高时可引起爆炸。
1.3 优点
1.3.1 能杀灭所有微生物，包括细菌芽孢。
1.3.2 灭菌物品可以被包裹、整体封装，可保持使用前呈无菌状态。
1.3.3 相对而言，EO不腐蚀塑料、金属和橡胶,不会使物品发生变黄变脆。
1.3.4 能穿透形态不规则物品并灭菌。5 可用于那些不能用消毒剂浸泡，干热、压力、蒸汽及其他化学气体灭菌之物品的灭菌。
2、臭氧灭菌
2.1 臭氧的性质：
臭氧是氧的同素异性体，常温下是一种不稳定的淡紫色气体，有刺激腥味，微量时具有一种“清新”气味。臭氧具有极强的氧化能力，在水中的氧化还原电位 2.07V ，仅次于氟电位 2.87V ，居第二位，它的氧化能力高于氯（ 1.36V ）、二氧化氯（ 1.5V ）。正因为臭氧具有强烈的氧化性，所以它对细菌、霉菌、病毒具有强烈的杀灭性，这种作用通常是物理、化学、生物学方面的综合效果。
2.2 臭氧的灭菌机理
其机理可以是以下几个方面：
2.2.1 臭氧很容易同细菌的细胞壁中的脂蛋白或细胞膜中的磷脂质、蛋白质发生化学反应，从而使细菌的细胞壁和细胞受到破坏（即所谓的溶菌作用），细胞膜的通透性增加，细胞内物质外流，使其失去活性。
2.2.2臭氧破坏或分解细胞壁，迅速扩散进入细胞里，氧化了细胞内酶或 RNA、DNA，从而致死菌原体。在高压强电场作用下，气体在电介质表面产生脉冲电晕放电，产生高浓度等离子体，电子和离子被强大电场力作用加速与气体分子碰撞，在10S内使氧分子分解成单原子氧，在数10S内原子氧和分子氧结合成臭氧：
O2 +e →2O+2O2 → 2O3
臭氧在水中是不稳定的，时刻发生还原反应，产生十分活泼的、具有强烈氧化作用的单元子氧（ O），在产生瞬时，对水中细菌、微生物有机物质进行分解作用。
O3 → O2+ (O)(O)+H2O → 2HO
臭氧在水中的“半衰期”为20min（PH7.6时41min，PH10.4时为0.5min）。人们把含有臭氧的水叫做臭氧水。臭氧水对各种致病微生物均有极强的灭菌作用，臭氧在水中不稳定，发生强烈氧化还原反应，产生极活泼、具有强烈的氧化作用的单元子氧（O）、羟基（OH）。羟基氧化还原电位为2.8V，相当于氟的氧化能力。
2.3 臭氧杀菌的影响因素
臭氧杀菌的效果主要受其浓度、微生物种类、作用时间、温度、 PH值、水的理化性质、杂质等因素影响。
2.3.1臭氧对各种微生物杀灭效果不同。实验表明，臭氧对人和动物的致病菌和病毒如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙肝病毒、沙门式菌等具有很强的杀灭性，即使对化学消毒剂有着较强耐受力的霉菌也有较强的杀灭性；
2.3.2温度、湿度也影响其杀菌灭毒效果。通常，温度低、湿度大杀菌效果好。实验证明：当环境相对湿度小于45％，臭氧对空气中的悬浮物几乎没有杀灭性，在同样温度下，相对湿度超过60％时，杀灭效果逐渐增强，在相对湿度为90％时，达到最佳灭菌效果； ⑶臭氧的浓度也影响其灭菌能力，浓度在0.2mg/L以下，几乎没有杀灭作用。
2.4 臭氧杀菌的特点
2.4.1 高效、快速：臭氧仅在 1min内就可以100％杀死细菌、酵母和黑曲霉菌。臭氧水灭菌消毒不同于一般灭菌、消毒剂，如次氯酸（HOCl 2 ）、二氧化氯（ ClO 2 ）的灭菌、消毒是进行性、累积性的，臭氧水灭菌消毒则急速性的，当臭氧的浓度超过阀值，消毒、杀菌就会瞬时发生。如清净水中臭氧浓度达 0.4－0.5ppm时，在0.5～5min内就可以致死细菌。
2.4.2 安全、可靠：臭氧的分解产物是氧气，不会产生残留污染。另一方面，它作为气体，扩散性好，浓度均匀，尤其在高湿度环境中，比紫外灯更实用，而且操作方便，安全可靠。臭氧对人体毫无影响。
2.4.3 价格便宜：生产1吨0.5～1.5ppm浓度的臭氧水仅需0.8元。是世界上最廉价的消毒灭菌剂。
2.5 臭氧作为中药灭菌的缺点:由于臭氧具有强烈的氧化性，所以会导致很多中药成分发发生氧化反应而产生变化。因此应该谨慎使用。
