进步的新烦恼？免疫检查点抑制的免疫相关不良事件

人类免疫系统是我们自身强有力的武器。如果管理得当，它是能抵御致命入侵者的。几十年以来，这个想法已经吸引了研究人员的注意：我们是否可以利用免疫系统对我们的目标疾病（例如癌症）产生免疫应答呢？由于癌症来源于人自身的细胞，它通常是可以逃避人类免疫系统识别的。而且即使免疫系统可以识别到癌症存在并试图攻击这些细胞，但通常也会使人类健康细胞被攻击，从而引起炎症或其他副反应。

一篇刊登在2018年1月11日《New England Journal of Medicine》上的综述文章，研究分析了免疫检查点抑制剂导致免疫相关不良事件的发生情况。斯隆·凯特林癌症纪念中心的肿瘤医学专家、这篇文章的第一作者Michael Postow博士表示：“这些副作用能否被成功治疗将取决于多学科的合作。作为治疗癌症患者的肿瘤学家，我们需要向治疗自身免疫性疾病的专家学习。免疫治疗的一些副作用类似于自身免疫性疾病的症状。”他还补充说：“治疗克罗恩病的专家也许能帮助肿瘤学家治疗癌症患者的结肠炎。”

免疫检查点抑制剂是通过减少对免疫系统的抑制而起作用的。CTLA4 与 PD-1这种检查点蛋白，会阻止破坏性细胞对人体自身组织的攻击。通过阻断它们的通路，研究人员有效地释放了免疫抑制，使T细胞激活以发现和破坏癌细胞。虽然癌细胞看起来很像人体的原生细胞，但是它们会含有大量突变，其中一些突变会产生新抗原，这种新抗原是一种能引起免疫系统识别的蛋白质。

然而，有时T细胞会过度攻击非癌性细胞，从而产生类似自身免疫性疾病症状的副作用。这些症状主要累及皮肤、肠道、内分泌腺和肝脏，引起炎症或其他症状。在接受检查点抑制剂治疗的患者中，多达40%的患者会受到自身免疫反应的影响，最常见的是白癜风、结肠炎、肝炎和皮疹。很少会出现严重且可能危及生命的情况，包括肺部或心脏的炎症。Postow表示：“副作用虽较常见，但是致命反应不多。”

图1 可能受免疫相关不良事件影响的器官

图2 免疫相关不良事件的可能机制

马萨诸塞州综合医院癌症中心黑色素瘤项目主任David Fisher博士表示：“根据疾病类型的不同，暂不考虑这些副作用而进行免疫治疗是一件很难做决定的事情。如果患者患有转移期IV期黑色素瘤，除了免疫治疗外，其实没有一种疗法是可以获得疾病长期稳定缓解的，这些病人往往会选择使用免疫疗法。对于其他情况，免疫疗法则提供了一种‘统计疗法’，可以防止肿瘤切除后可能的复发。”

实际上，一些病人肯定会出现癌症复发，而复发将是伴随转移性的，具有致命性。免疫检查点的抑制，似乎可以防止大约一半的复发。但是目前却无法判断哪些病人会复发？这就提出了一个难题：如果他们永远不会复发的话，为什么要让他们面临毒性风险。

Fisher解释道：“对温和的副作用进行深入的研究，或许还能有新发现。例如白癜风，是当免疫系统破坏正常的黑色素细胞时，导致皮肤上出现白色斑块。使用免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤的患者也可能出现类似的白色斑块。这就表明了T细胞并不仅仅是对黑色素瘤细胞上的新抗原产生反应，有些T细也在对正常组织中的相关抗原产生免疫应答。理解了为什么会出现这种结果，可以帮助我们扩大免疫检查点抑制剂的用途，如目前这种疗法对那些肿瘤在治疗开始前已经有炎症证据的患者效果最好。”

Postow博士表示：“关于免疫相关不良事件背后的机制尚不清楚，一些研究表明，副作用的产生与更好的抗肿瘤效果具有相关性。但其他人还发现，有和没有这些副作用的患者，其治疗结果是相似的。不同的患者，疾病缓解会不同，许多病人的免疫治疗以完全不同的方式改变了身体情况，这将影响副作用持续时间以及肿瘤消失的速度。”

多达三分之一服用免疫检查点抑制剂的患者会使用免疫抑制剂来治疗其副作用。令人惊讶的是，这似乎并没有干扰免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。一些研究甚至表明，免疫检查点抑制剂联合免疫抑制剂治疗的患者，其治疗结果与那些不服用的患者是相类似的。

Postow说到：“幸运的是，虽然副作用在停止治疗后会持续一段时间，但它不会造成一种新的永久性的慢性自身免疫性疾病产生。对大多数人来说，副作用会在暂时的炎症反应后消失。然而，在某些情况下，患者可能会出现长期内分泌疾病，特别是甲状腺机能障碍。虽然这种副反应可以控制，同时也不被认为是停止使用检查点抑制剂治疗的理由，但是对于肿瘤学家来说，仔细观察可能的内分泌影响是很重要的，因为它们显著影响患者生活质量和免疫治疗的耐受性。”

总的来说，免疫检查点抑制剂疗法比化疗有更好的安全性，同时随着更多的患者开始接受治疗，与自身免疫研究领域有合作的肿瘤学家将更清楚地了解这些症状的治疗。Postow表示：“这些自身免疫性疾病肯定多次得不到治疗。但事实情况是，近年来免疫系统在癌症治疗中的作用引起如此多的关注，其实是可以对自身免疫疾病患者的治疗有所帮助的。”（新浪医药编译/David）

参考来源：The Challenge of Immunotherapy: Staying on Target