【干货】一位新药审评官20余年的经验分享：怎样评估药物的临床价值
药物上市的基础是具有临床价值，近年来，随着药品短缺时代的结束，低水平重复的药品严重供大于求，造成了市场的恶性竞争，国家越来越重视新药上市的临床价值的要求。如2015年出台的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》( 国发〔2015〕44 号)明确提出，鼓励以临床价值为导向的药物创新，2013 年国家食品药品监督管理总局关于深化药品审评审批改革，进一步鼓励药物创新的意见( 国食药监注［2013］37 号) 也明确提出，鼓励创新药物和具有临床价值的仿制药。创新药物研发和审评应以临床价值为导向，既关注物质基础的新颖性和原创性，更应重视临床价值的评判。据此，正在起草的《药品注册管理办法》( 修订稿)也明确提出以药物临床价值为导向的药物审评要求。那么，药物临床价值应该如何评价，药物临床价值大小评价需要考虑哪些因素和问题呢? 笔者结合20余年新药审评经验，谈谈个人对影响药物临床价值评价主要因素和问题的认识。
价值是一个复杂概念，有多种不同解释。从认识论上来说，是指客体能够满足主体需要的效益关系。药物的临床价值目前没有一个公认的确切定义。多数从临床需求来理解，即认为药物临床价值是指药物满足医疗和临床需求的程度。但如何理解临床需求程度，政府相关部门、医务人员、医疗费用提供者、患者和公众的认识和考虑的角度并不完全一致。如政府部门和公众考虑更多的是解决人类健康和目前总体医疗问题程度，医师更重视的是解决未满足的临床治疗需求程度，患者更关注的是能够给其带来的受益程度，医疗费用提供者更关注的是，同样的医疗费用，能解决医疗问题的多少等。因此，对影响药物临床价值大小因素，认识也不完全相同。以下综合多个角度的认识，并结合药品临床试验中疗效评价相关要求，提出对影响药物上市临床价值大小的主要评价因素，一般可以从以下几个方面进行考虑。
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药物使用人群特点
药物是用于诊断、预防或治疗疾病的特殊物质，每种药物无论是哪种作用均需要有一定的使用人群; 这种人群包括正常人群的疾病预防用药，也包括某种疾病患病人群的治疗用药，也可能属于某一疾病患者群的诊断用药等。从药物的使用人群来看，影响药物临床价值大小的因素主要包括以下几个方面。
疾病的流行程度
在其他因素相同的情况下，疾病流行程度越广，对社会的危害越大，相对应的适应证药物临床价值越大; 如现在流行较广的高血压病、冠心病、脑卒中、糖尿病、高脂血症、癌症等; 这类疾病多数为国家医疗卫生工作的重点，在国民整体医疗支出中占据重要的地位。由于这类疾病都属于我国重大疾病范围，因此，长期以来，针对该类疾病的药物一直属于国家重点支持的重大新药创制类药物范围。
疾病严重或危及生命的程度
在其他因素相同的情况下，疾病严重或危及生命的程度越高，对人的健康危害越大，对社会的影响也越大，相对应的适应证药物临床价值也越大，反之较小; 如多种癌症、冠心病、脑卒中，不仅发病率高，而且死亡率和致残率高，因为严重威胁生命，在绝大多数国家和地区已经成为人类前三大主要死亡原因。针对该类适应证的药物临床价值较大，也属于国家规定的重大疾病范围。有的疾病发病率虽然并不高，甚至属于罕见病，但因为其严重程度较高，死亡率高或致残率高，所以该类适应证的治疗药物仍然有较大的临床价值，如治疗肌萎缩侧索硬化症的药物等。另外，同一类疾病中，不同的疾病转归，也会影响其相关治疗药物临床价值大小的评价和判断，如同样为病毒性肝炎，由于甲肝和戊肝多数预后较好，而乙肝和丙肝因为可慢性化，疾病流行程度较高，而且部分转为肝纤维化甚至肝癌，其相应适应证的药物临床价值较大; 但如治疗普通的感冒、急性咽炎等疾病虽然发病率不低，但因为其危害性相对较小，其相关适应证的药物临床价值反而偏小。如美国FDA 法规明确规定，治疗严重或危及生命疾病的新药可以加速审批，可以使用替代指标批准其上市，也是因为其临床价值较大，而鼓励其尽快上市的一种方法。我国现行和正在修订的《药品注册管理办法》也均提出了针对严重疾病某些情况下可以加快审评的要求。
疾病造成的负担大小
疾病造成的社会和家庭等负担的大小也是影响相应适应证药物临床价值大小判断的重要因素。一般讲，疾病引起的社会和/或家庭负担越重，其相应疾病的药物临床价值越大。如老年性痴呆、精神分裂症等严重精神疾病引起的社会和家庭负担较重，针对该类适应证的药物临床价值较大。
疾病对患者工作生活的影响程度
不同疾病对患者的生活、工作、社会活动能力影响程度不同，针对相应的疾病的药物临床价值大小也不同。一般讲，在其他因素相同的情况下，疾病对患者的工作生活影响程度越大，该适应证的药物临床价值也越大。就相关患者的感觉和症状来看，由于严重的疼痛、瘙痒、失眠等因为对患者生活质量影响较大，因此具有治疗和缓解该类症状的药物也均具有明显的临床价值; 再如，由于严重的抑郁和严重的焦虑也明显影响患者的生活和工作，因此，治疗严重的抑郁、焦虑情绪的药物也有较大的临床价值。
疾病是否具有传染性及传染性的大小
虽然现在很多传染性疾病已经被控制，但仍然有部分传染性疾病尚未能控制。在其他因素相同的情况下，疾病传染性越强，对社会的危害也越大，相对应的适应证药物临床价值越大。如艾滋病、病毒性肝炎、结核病等适应证具有较大的价值; 再如，同样是感冒，普通感冒传染性小，病情程度也轻，而流行性感冒多数传染性强、病情重，因此，针对流行性感冒的药物比针对普通感冒的药物临床价值大。
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与现有的医疗措施对疾病疗效的比较
新药研发的主要目的是为了满足临床需求，解决未被满足的临床治疗需要。因此，从监管部门的角度看，药物的临床价值主要体现在与现有的医疗措施对疾病疗效比较，即具有填补现有临床治疗空白或具有超出现有治疗方法的重大优势即被认为具有较大的临床价值。
针对缺乏治疗措施的疾病
从监管部门的角度看，真正解决临床上的实际问题、满足临床需求的药物就是有临床价值的好药。在其他因素相同的情况下，用于目前尚没有有效治疗措施的适应证的药物，属于解决未满足的临床需求，一般认为具有较大的临床价值。如用于治疗慢性疲劳综合征的药物，
属于药品注册需要鼓励研发的新药，FDA 明确提出鼓励此类药物的研发。其他如治疗进行性肌营养不良症等某些遗传病的药物，最近被FDA 的药品审评与研究中心主任决定批准的进行性肌营养不良症治疗药物eteplirsen 即是其典型代表。
比现有治疗措施具有明显临床治疗优势的药物
针对现有的疾病，特别是严重或危及生命的疾病，如新药具有超出现有治疗方法的重大临床疗效优势，即疗效较高，而不良反应又在可以接受的范围内，药物在临床上往往作为疾病的一线治疗药物，或首选药物，其临床价值就较大。有的药物，其疗效虽然与现有标准治疗方法相近，但与原有的治疗药物相比，新药的不良反应明显减少，也属于临床价值较大的药物。有的药物是用于治疗对现有治疗方法过敏或无反应的患者，或改善患者对现有治疗方法的反应等，明确具有较好的疗效，或显著提高现有治疗方法的疗效，这类药物也都具有较大的临床价值，无论国内还是国外，均属于药物申请上市注册时给予支持的新药。
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从药物的治疗目的考虑
从药物的治疗目的和临床定位来看，主要包括以下几个方面。
预防用药
疾病的预防一般分传染性疾病的预防和慢性非传染性疾病的一级预防、二级预防等。一般来讲，传染性疾病的预防作用具有临床价值，并且，疾病的严重程度越高、传染性越大、流行越广，预防药物的临床价值越大，但也需要考虑药物的预防效应的大小，如狂犬病疫苗，由于狂犬病传染性强、而狂犬疫苗预防狂犬病发作的效应强度较高，因此其临床价值较大; 针对慢性非传染性疾病的一级预防、二级预防，如果疾病为严重的或威胁生命的疾病，如针对急性心肌梗死、脑卒中等重大疾病的预防，则具有较大的临床价值，但也需要注意该类预防作用的临床试验要求病例数多、疗程较长，难度较大，并且如果其实际临床效应值过小( 实际受益人比例较少) ，可能造成临床效应的确定性( 有效性的把握度) 不高，因此，需要结合药物效应的大小和确定性来评估其临床价值的大小。
根据药物在疾病治疗中的作用和地位
一般情况下，根据药物在疾病中的作用和地位，药物可以分为: 用于某一已知的疾病或状况的预防、治疗; 用于某一已知的疾病或状况的重要临床表现的预防、治疗; 用于某一已知的疾病或综合征的相关的症状的缓解; 针对某一特定适应证与基础治疗的联合治疗; 与主要治疗手段合并用于治疗疾病，对疾病起到辅助治疗作用。一般讲，在其他因素相同的情况下，第一种药物的临床价值最大，作为疾病治疗药物，根据其疗效大小和不良反应情况，还可以分为一线治疗药物、二线治疗药物、三线治疗药物等，一般一线治疗药物比二、三线治疗药物的临床价值大。其次作为改善疾病重要临床表现的药物，其临床价值一般小于疾病治疗药物。
根据药物临床试验目的和主要疗效指标
一般讲，药物临床试验的主要疗效指标为临床主要结局指标，如药物达到的作用是影响其临床主要的终点结局: 如生存状况或严重疾病的不可逆的发病率以影响死亡率、总生存时间、重大医学事件如急性心梗、脑卒中、骨折的发生率等为药物临床试验目的和主要疗效指标则临床价值较大; 其次，药物临床试验目的和主要疗效指标是改善患者主要社会参与水平( 残障水平)、生活能力水平( 残疾水平) 则具有明显的临床价值，并且，一般可以根据改善的社会参与水平( 残障水平) 、生活能力水平( 残疾水平) 水平程度大小确定其临床价值的大小; 如改善一级残疾的临床价值一般较改善二级残疾临床价值大; 另外，如果药物临床试验目的是为缓解和改善影响患者生存质量的症状和体征等，则需要根据其症状的严重程度和对日常生活的影响程度确定其临床价值的大小，如药物临床试验的主要疗效指标是缓解严重的疼痛、瘙痒等均具有临床价值; 当然，药物临床试验主要疗效指标也可以使用替代指标，但替代指标需要有可靠的证据证明替代指标的有效可以带来其临床的获益，即对重要临床结局指标或患者的功能、重要的临床症状有效; 如血压、血脂中的低密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白等作为替代疗效指标可以减少高血压病、高脂血症和糖尿病患者心脑血管疾病的发病率等，因此，也具有较高的临床价值; 如果临床疗效指标选择的是中间指标，而不是可以公认的替代指标，则其临床价值会受到质疑，如治疗糖尿病肾病的药物，其主要疗效指标是治疗前后尿蛋白定量的变化，而不是终末期肾病和因肾病的死亡发生率等共识性的临床结局指标。这是由于尿蛋白定量与肾功能的恶化、病情进展的相关性存在较多不确定性。所以如果使用生存、患者功能或临床症状之外的相关生物标志物，需要根据其与临床终点结局的相关性，或对应的临床获益是临床终点结局还是临床症状或功能等来确定其有无临床价值和临床价值的大小。
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影响药物临床价值或临床价值发挥的其他因素
除了影响药物临床价值的以上因素外，其他影响药物临床价值或临床价值发挥的因素也较多。
药物的安全性风险大小
药物在治疗疾病的同时，多数都存在与治疗目的不相关的不良反应，即安全风险。药物的临床价值或临床价值的发挥也受到药物不良反应的影响，如果药物的不良反应较大，则影响药物临床使用，虽然药物十分有效但可能因为不良反应较大而难于使用，如20 世纪60 年代治疗妊娠呕吐的反应停( 沙利度胺) ，虽临床十分有效，但因为引起胎儿畸形的严重不良反应，因此，其临床价值被否，不能以此适应证上市。中药雷公藤制剂临床疗效较好，但因不良反应较多，也限制了其临床价值的发挥。因此，药物上市前需要进行全面的受益与风险评估。否则，只关注其有效性的一面，未关注其安全性，也可能造成严重的后果，这是在药物临床价值评估中普遍关注的因素。
药物临床使用的复杂性和顺应性等因素
与其他治疗方法一样，药物的临床价值的发挥也受其使用方法是否复杂、是否方便、患者是否愿意接受等因素的影响，因为药物使用的顺应性好，临床才能取得较好的疗效，相反，如果使用的方法过于复杂，影响其使用的顺应性，其疗效和临床价值的发挥也会受到影响。如使用免疫耐受法治疗过敏性疾病疗效较好，但由于需要的治疗的方法较为复杂，特别是需要的疗程较长，很多患者无法坚持，因此，影响其临床价值的发挥，这也是药物临床价值评价中被广泛关注的因素。
药物的治疗成本和可及性因素
从药物经济学角度考虑，也有较多因素影响药物的临床使用。如同一类药物，相似的临床价值和临床疗效，如果一种药物的临床使用成本过高，则多数患者因为经济因素难于承受，医疗保险也会考虑其成本因素。因此，药物成本过高，会影响药物的可及性，影响药物在临床上的广泛使用，其临床价值也往往因此难于充分发挥和显示。如果疗效和安全性较好，同时又具有低成本优势，则仍然具有临床价值，如多数的首家仿制药物等，但应该达到与原研药物具有相同的有效性和安全性，政府、医保部门和公众更关注该类药物的临床价值。
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药物临床价值评估需要关注的问题
药物临床价值需要多角度综合评估
药物临床价值的评估是在考虑以上多个因素的基础上做出的综合判断，不能仅仅考虑其中一个或一些因素，而忽视其他因素。例如疾病发病率与疾病严重程度一般需要综合在一起考虑。同时，还需要结合现有治疗现状，以解决未满足的临床需求; 也需要考虑药物是发挥主要疗效作用，还是次要的辅助作用。如针对现在流行较广的高血压、糖尿病、高脂血症等，目前临床使用的常规降压、降糖和降血脂药物，多数具有较好的临床疗效，其对临床终点结局的影响也具有明确的证据，因此，其临床价值就较大，但如果新开发的药物虽然针对以上重大疾病，但其临床疗效或其临床疗效的证据不如现有的治疗药物，则其临床价值就相对较小，另外，如果针对重大疾病仅是与主要治疗方法或药物合并使用的辅助用药，或针对与疾病关联性不强、对患者生活质量影响不大的相关症状的用药，则其临床价值较小; 但如果是针对同一疾病未满足临床需要的一种类型的疾病情况，如现有的治疗无效的患者，或对现有治疗存在禁忌等或其他因素不能使用现有治疗方法的亚类疾病人群，则仍然具有显著的临床价值。
药物临床价值的评价需要充分的证据支持
药物注册申请分为申请临床试验和申请生产。在药物申请上市前，特别是申请临床试验的药物，由于多数药物的临床价值尚缺乏充分的证据，因此，对申请临床试验的药物，其临床价值的大小不能仅凭注册申请人自行选定的临床选题目的和临床定位来确定，而是需要根据其提供的证据对选题目的的支持程度来合理预测和评估。作为申请生产的药物，主要应该根据各期临床试验结果，特别是确证性临床试验的结果来确定是否具有临床价值及其临床价值的大小。探索性的临床试验结果对预测药物是否具有临床价值，是否具有进一步进行确证性临床试验的可能也具有重要的支持作用。而药物上市后高质量、大样本、多中心、随机对照、盲法设计的临床试验结果的荟萃分析也可以为药物临床价值判断提供进一步的证据支持。
药物临床价值的确定与主要疗效指标的关系
作为药物上市临床价值判断的主要临床依据为临床确证性试验。因此，确证性临床试验设计，尤其是确证性临床试验中主要疗效指标的设计显得十分重要。因为在进行药物的确证性临床试验设计时，往往疾病目标人群已经确定，在此种情况下，提供药物临床价值的判断的主要因素就是临床研究目的的确定，而临床试验目的与临床试验的主要疗效指标密切相关。临床试验中主要疗效指标就是反映药物临床价值的指标。因此，确证性临床试验主要疗效指标的设计显得十分重要，需要有直接或间接的证据表明主要疗效指标是可以反映药物临床价值的。该指标往往要求与同一疾病、相同的研究目的药物取得国内外共识的主要疗效指标一致。如果是自行设计的主要疗效指标，则需要提供充分的科学证据说明其可以合理预测患者的临床受益和临床价值。
药物的临床价值可随时间和医疗环境而变化
药物的临床价值并非一成不变，往往会随着医疗状况变化和药品生命周期而出现变化。由于医疗技术的发展，新的治疗药物的出现，原有的治疗药物会逐渐因为疗效和安全性等问题逐渐退出一线治疗，甚至撤市。也有的药物可能因为发现新的适应证而其临床价值被重新认识。
综上，药物临床价值的评估涉及多个方面，需要多角度综合考虑各种因素，来确定药物的临床价值及其大小。同时，药物临床价值的有无和临床价值的大小需要充分的证据支持，不同的临床试验对药物临床价值判断的证据支持程度不同，不能仅根据其声称的药物研究目的和临床定位确定临床价值的大小，这些都是药物研发和上市注册临床试验和评价中需要充分考虑的问题。
来源：新药申报与审评技术；药物临床价值评估的主要考虑因素及问题
