【编者按】

以下两篇文章转自生物谷。【医药研发社交平台】获得授权。衷心感谢！

Nature：重磅！鉴定出侵袭性胰腺癌细胞及其弱点

2017年2月10日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员利用病人源性肿瘤异种移植（patient-derived tumor xenograft, PDX）和模式小鼠开展一系列临床前实验，鉴定出一种门卫蛋白（gatekeeper protein）阻止胰腺癌细胞转化为一种极具侵袭性的细胞类型，并且也发现剔除这种门卫蛋白的疗法能够阻止这些癌细胞。这些发现有助为携带这种进展迅速的治疗抵抗性的胰腺癌细胞亚群的病人开发出潜在的疗法。相关研究结果于2017年2月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Synthetic vulnerabilities of mesenchymal subpopulations in pancreatic cancer”。

论文共同通信作者、德州大学MD安德森癌症中心基因组医学系讲师Giannicola Genovese博士说，“胰腺癌细胞的特征是显著的可塑性，即让这种恶性肿瘤非常难以治疗的细胞变化。”

Genovese及其团队发现在初始的致癌性驱动基因KRAS消失后，剔除SMARCB1基因会导致一小部分胰腺癌细胞发生变化而进入一种间充质状态（mesenchymal status），即一种可移动的浸润性细胞状态。

Genovese团队也发现这些间充质细胞的一种弱点：它们极度地依赖于加快的蛋白产生来满足增加的代谢需求。

Genovese说，“抑制蛋白质稳态（proteostasis）和标准的化疗组合使用高度有效地杀死这些最为侵袭性的胰腺癌细胞亚群。”蛋白质稳态指的是在特定时间点，细胞内蛋白质组中的特定蛋白质合成、折叠与去折叠、修饰与降解等过程达到的一种平衡状态。

鉴定和了解胰腺癌细胞以便杀死它们

这导致Genovese团队研究一种被称作AUY922的药物。AUY922是一种热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，阻断蛋白质稳态。无论是作为单个试剂使用，还是与化疗药物吉西他滨（gemcitabine）组合使用，AUY922都会增加患有忠实地再现人胰腺癌关键特征的肿瘤的小鼠的反应率和延长它们的存活。

癌症治疗的一个挑战来自于肿瘤细胞的分子与基因组变异性。这些变异导致肿瘤细胞间产生功能性差异，从而能够让它们产生治疗抵抗性。

论文共同通信作者、德州大学MD安德森癌症中心应用癌症科学研究所主任Giulio Draetta博士说，“我们正在分析胰腺瘤内的细胞群体，试图理解每个细胞群体的功能性弱点，然后计划开发出更加合理的组合疗法。”

Draetta注意到鉴定出侵袭性细胞亚群和确定它们对蛋白质稳态抑制剂的敏感性允许针对特定的细胞类型开发出匹配性的疗法。“这真正地是功能上定义的个人化疗法。”

进入间充质状态的通路

为了鉴定和研究胰腺癌细胞可塑性的影响，Genovese团队建立一种实验性方法来分离自发性获得恶性肿瘤特征的被称作“逃脱者（escaper）”的单细胞克隆，并且对它们进行描述。他们鉴定出两个主要的胰腺癌细胞亚群：一个亚群维持更加简单的上皮细胞分化，另一个亚群表现出间充质特征。

通过对这两类逃脱者群体进行分析，Genovese团队揭示出具有间充质特征的细胞克隆（即间充质细胞克隆）的特征是KRAS信号消失和染色质重塑因子SMARCB1调控的表观遗传程序受到异常激活。

更低的SMARCB1水平，更短的寿命

为了研究这些发现的临床意义，Genovese团队分析了来自134名胰腺癌病人的外科手术移除的肿瘤，从中鉴定出一小部分病人的肿瘤表现出低水平的SMARCB1，而且不依赖于KRAS信号。这部分病人具有极差的预后。

随后在模式小鼠体内剔除SMARCB1 基因的实验导致具有强劲生长和转移特征的间充质细胞亚群快速增殖。恢复SMARCB1表达会导致这些间充质细胞返回到侵袭性不那么强的上皮细胞类型，从而证实SMARCB1是一种维持上皮细胞身份的门卫蛋白。

Genovese团队也发现缺乏SMARCB1的细胞具有增加的蛋白合成率，同时会激活许多蛋白相关的应激反应通路。他们也发现癌基因MYC表达是维持缺乏SMARCB1的细胞的间充质状态所必需的。

为了测试这种应激反应关联性，他们剔除一种至关重要的应激反应基因，这会导致小鼠体内的肿瘤消退和延长它们的存活。

基于这些发现，Genovese团队利用HSP90抑制剂AUY922开展实验。这会导致胰腺癌细胞死亡和阻止缺乏SMARCB1的小鼠生长，但是对具有完整SMARCB1的小鼠产生有限的影响。AUY922与吉西他滨组合使用会延长接受病人源性肿瘤异种移植的小鼠存活。

探究细胞变化机制

Genovese说，“在理解允许恶性肿瘤细胞劫持特定的基因程序来适应应激和存活下来的机制的重大努力中，这项研究代表着这种努力的第一步。如今，我们有驱动癌症起始和进展的详细基因图谱，但是我们对让肿瘤细胞能够改变状态的表观遗传、代谢和分子程序的了解仍然是极为有限的。” 

Genovese团队正在开发新的技术工具来详细地分析这些机制，同时也与德州大学MD安德森癌症中心应用癌症科学研究所合作设计定制的临床试验来研究这些高度侵袭性间充质细胞的弱点，以便将这些发现加以转化。（生物谷 Bioon.com）

原始出处：
Giannicola Genovese, Alessandro Carugo, James Tepper et al. Synthetic vulnerabilities of mesenchymal subpopulations in pancreatic cancer. Nature, Published online 08 February, doi:10.1038/nature21064.

Cancer Immunol Res：为何白蛋白结合型紫杉醇更加有效地抵抗胰腺癌？

2017年2月12日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国纽约大学医学院和德州大学MD安德森癌症中心的研究人员发现首个旨在阻止癌细胞增殖的药物具有第二种效应：它将抑制机体对肿瘤发起免疫攻击的免疫细胞转化为增强这种免疫攻击的细胞类型。相关研究结果于2017年2月6日在线发表Cancer Immunology Research期刊上，论文标题为“Macropinocytosis of Nab-paclitaxel Drives Macrophage Activation in Pancreatic Cancer”。

根据在小鼠体内开展的实验，作为靶向肿瘤的免疫细胞，巨噬细胞摄取药物白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel，商标名为Abraxane）。这些研究人员说，一旦进入这些免疫细胞内部，这种药物让它们发生改变从而让它们为启动一种积极的抗肿瘤免疫反应提供信号。

论文通信作者、纽约大学朗格尼医学中心首席科学家Dafna Bar-Sagi博士说，“我们的研究揭示出白蛋白结合型紫杉醇在肿瘤免疫学中发挥着一种之前曾被忽视的作用。”

Bar-Sagi说，“根据这些实验结果，它提示着改进这种药物的方法，并且支持将它加入到新的组合疗法中。”

白蛋白结合型紫杉醇是由已使用了几十年的抗癌药物紫杉醇和白蛋白纳米颗粒结合在一起形成的。紫杉醇本身并不能有效地抵抗胰腺癌，但是白蛋白结合型紫杉醇是治疗这种癌症的一种主要疗法的一部分。为何白蛋白结合型紫杉醇发挥更好的疗效一直是这个领域的一个亟待解决的问题。

紫杉醇阻止癌细胞内的微管降解。这种微管降解是癌细胞在异常生长时进行增殖而必需的一个步骤。这个领域的很多人猜测药物白蛋白结合型紫杉醇主要靶向癌细胞中的微管，这种药物中的白蛋白组分可能有助它进入癌细胞内部，因而具有更少的毒副作用。

这些新的发现提示着白蛋白结合型紫杉醇对癌细胞产生的任何影响可能起始于它对巨噬细胞的影响。巨噬细胞在血液中巡逻，在很多肿瘤中聚集。

这项新的研究围绕着免疫系统展开。在免疫系统中，巨噬细胞等细胞对细菌或其他的入侵的微生物触发大规模的免疫攻击。免疫系统也能够识别和攻击癌细胞。然而，肿瘤细胞分泌的因子部分上通过将巨噬细胞从它们的免疫激活状态（M1模式）切换到抑制它们的免疫功能的M2模式来削弱这种免疫反应。

在利用巨噬细胞系开展的实验中，这些研究人员发现白蛋白结合型紫杉醇比紫杉醇更加有效的部分原因在于白蛋白组分能够让巨噬细胞通过一种被称作巨胞饮（macropinocytosis）的自然过程摄取白蛋白结合型紫杉醇。

根据在胰腺瘤小鼠体内开展的实验，一旦进入巨噬细胞，白蛋白结合型紫杉醇导致它们从免疫抑制性M2细胞返回到免疫激活性M1细胞，从而增加机体杀死癌细胞的能力。过去的研究已发现紫杉醇具有与细菌释放的触发巨噬细胞激活的物质相类似的结构。在这项新的研究中，这些研究人员证实白蛋白结合型紫杉醇也会激活胰腺瘤相关巨噬细胞中的相同的分子通路。

论文第一作者、Bar-Sagi实验室博士后研究员Jane Cullis博士说，“我们的发现支持开发出更多的通过将白蛋白与免疫激活试剂偶联在一起选择性地靶向巨噬细胞的药物可能是可行的。我们也可能能够调整白蛋白的结构以至于与它偶联在一起的药物更长地停留在巨噬细胞中，或者为了发挥更大的疗效，将紫杉醇与T细胞疗法结合在一起。一般而言，这样的疗法应当可用于治疗巨噬细胞浸润的很多肿瘤类型。”（生物谷 Bioon.com）

原始出处：
Jane Cullis, Despina Siolas, Antonina Avanzi et al. Macropinocytosis of Nab-paclitaxel Drives Macrophage Activation in Pancreatic Cancer. Cancer Immunology Research, Published: 6 February 2017, doi:10.1158/2326-6066.CIR-16-012.

点击【阅读原文】，阅读我们的重要声明和联系方式！