雨里：中国药物创新不能好高骛远

2016年11月08日 17:32 嘉实医药

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中国药物创新不能好高骛远

雨里

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2016-11-03

引子

这几天, 圈子里被饶毅教授的一篇博文《我国今天的新药创新超过了1970年代吗？》所刷屏。饶教授站在一个科学家的角度上，尖锐地指出了我国新药创新的不足。作为制药界的一员，确实应该如文中所建议，保持清醒的头脑，内心谦卑，继续努力。然而，很多人却借此贬低我国当前创新药，忽视制药是系统的实用科学和商业科学的特点，一味强调学术角度上的所谓“创新性”。这种思想很危险，中国药物创新不能好高骛远，必须从实际出发，瞄准老百姓的真正需求。

正文

人的需求是药物创新的本质

药物是用来治病的，创新只是手段，所以药物研发不是基础研究，药物创新要瞄准人的需求。在中国从事药物研发，首先要明白当前中国人对药物的需求是什么？我总结为三个层面：1）高质量和便宜的仿制药包括基本药物和经典的标准治疗药物；2）及时和经济地可及当前最新和最先进的药物；3）原创新药以满足永远在路上的临床需求，这一点适用于全人类。在这三个层面上，中国与发达国家都有差距。差距就是机会，三个方向分别是仿制药，模拟创新和原始创新。每个方向都是药物创新的阵地，就看企业自己的优势和定位。仿制药一般由药企研发，而当前中国流行的各种生物科技公司，模式包括自研，引进和输出，都是尝试解决第二和第三个层面的需求。

仿制药也需要创新

站在宏观的角度上，中国老百姓目前药物需求的主要矛盾还是价廉质优的仿制药。正是基于这一点，当前CFDA改革的一个主题就是仿制药的一致性评价。很多人认为仿制药没有技术含量，没什么创新性。但是别忘了药物制造也是一个包含多学科的复杂系统工程，包括化学，分析，制剂，生产，质量控制等等。仿制药的难点是要制造一个与原研可替换的药品，但不能侵犯原研设置的居多专利障碍。这里面有太多的难点和门槛，没有创新和技术积累，不可能做得好。仿制药的另一个难点是它必须具有经济性，也就是必须以较小的成本来研发和生产，否则失去了价值。化学仿制药是美国提出以BE代替临床试验，降低了研发成本，才成长壮大的。目前国内围绕一致性评价怎么做， BE和体外溶出4条曲线那个更重要，争论很多。这就呼唤监管机构的制度创新。仿制药的总原则是临床可替换，基于BE结果科学地推测临床疗效，是为了加快研发，降低成本；而基于体外溶出曲线推测BE结果，也是为了指导和加快研发，以及将来便于指导生产和质量控制；都不是绝对的，应该具体品种具体分析。仿制药需要平衡科学，风险控制和成本，这非常能体现监管机构的水平。因此，仿制药既需要技术创新，也需要制度创新。我们国家在这两方面，都有长足的进步，与70年代不可同日而语。当然，与发达国家的差距仍然很大，希望可以借一致性评价，实现跨越式发展。

Me-too创新的现实意义巨大

中国许多癌症病人由于买不到或买不起最新药物，只有吃自制的化工原料，想来让人心酸；我父亲是结肠癌去世的，依然历历在目，当时对于三千多一盒的罗氏的希罗达，我父亲也是舍不得吃，经常不能吃完医生建议的疗程。对于化疗不好，化疗有害的说法深信不疑，其实是潜意识在考量经济因素。最新一期的Nature Review Drug Discovery 上发表了复旦大学邵黎明教授的文章，统计了创新药进入中国滞后的情况，2004-2014年美国FDA批准的291个新药，只有79个在中国上市，比例不到30%。即使上市，高昂的价格，也让普通老百姓可望不可及。这就是开发Me-too药物的现实意义，这也是为什么我们要为埃克替尼鼓掌。

埃克替尼不是基础研究突破，发现新靶点的原创新药，那么应该如何看待埃克替尼的创新性呢？我认为应从以下几个方面去全面考虑：首先， 15年前，放弃国外高薪职位，冒着倾家荡产的风险，自己创业搞新药的中国人极少。敢为别人不敢为的勇气，不正是创新的先决条件吗？另外，在靶向药物刚刚起步，选择EGFR这个靶点，需要眼光和运气。许多人把埃克替尼分子结构和厄洛替尼太类似，作为创新性不足的一个说法。其实分子的难易和类似从来不是药物好坏或是创新性的标准，水杨酸乙酰化还造就了历史上最伟大的药物阿司匹林呢！临床价值才是重点。由于当时厄洛替尼在中国没有上市，埃克替尼是与吉非替尼做的头对头非劣效研究，疗效相当，皮疹等副作用更小。有人可能又要说中国的临床数据不靠谱，这是有罪推论，不值得一驳。我是想从另一个角度上来说说这个问题。大公司在开发药物时，出于专利保护，会将一个结构的改造空间最大可能的覆盖。埃克替尼找到了一个大公司这么多博士没有看到的突破口。而且侧链成环，是一个巧妙和大胆的设计，增加刚性，进一步提高了化合物的选择性。别人做了看着明显，没有就想不到，也是创新的特征。整个分子改动不多，风险比较小，但合理差异化，突破专利。这是me-too/fast-follow比较常见的情况。作为一个小公司，特别是砸锅卖铁的创业企业，控制风险有时是第一位的。我相信，埃克替尼的发明者完全有能力设计和筛选更好的分子，但时间和风险可能不允许这么做。公司不是大学，可以海阔天空地去想，想它十年二十年也没关系。埃克替尼的创新性还体现在开发过程中，Me-too药物是与原研赛跑，时间就是金钱，对于中国病人来说，时间也是生命。药物研发是R&D，其中D是不可分割的一部分，也能决定药物的成败和上市的速度。据我了解，埃克替尼的临床开发是颇具创新性的，在中国当时的环境下，克服了许多困难，大大缩短了其上市时间。其实临床试验开局就不利，有两例病人意外死亡，如果不是具大的勇气和丰富的经验，埃克替尼也可能就此流产。最后，我们要看到埃克替尼的巨大社会意义，据新闻报道，埃克替尼打破了原研药物的垄断，目前售出超过30亿价值的药物，无偿赠药达40亿，无数肺癌病人从中受益。埃克替尼的故事，和任何成功的故事一样，也许无法复制，但其中的道理对于当前创新和创业仍有启发。

药物创新没有捷径

药物创新，特别是原始创新是医药行业不可或缺的引擎。国际上，生物大分子如单抗，融合蛋白，RNA和DNA等，全新小分子药物，细胞和基因疗法，免疫疗法在“精准医疗”的时代背景下，力求解决未被满足的临床需求，源源不断为医药市场注入重磅原研产品，推动全球医药行业的可持续发展。我们国家虽然也有西达本胺这样的原创性很强的新药，但凤毛麟角，大规模产生原创新药还受制于整个生态和体系。特别同意饶毅教授乐观的判断，中国原创新药已在路上，我们无需悲观。这几年，形式正在发生可喜的变化，基础研究突飞猛进，CRO平台的崛起，资本的涌入，医药改革鼓励创新，涌现了一大批优秀的生物科技公司，贝达和微芯只是先行者。深圳微芯从一开始就走在原创的道路上，创制了西达本胺，HDAC亚型的FIC药物，目前继续在临床上探索表观遗传和免疫疗法，站在了创新的世界最前沿。贝达药业在创新的道路上也没有止步于埃克替尼，最近EGFR T790M抑制剂获批进入临床，后续还有许多创新药物在研。公司成功上市后，可以预见会加快创新的步伐。这两年，许多高校和科研院所基础研究也多有突破，在风投资本的支持下，也正在按国际惯例和规律，开发原创新药，也许不久就有他们的声音（见本人博文中国的原创新药已在灯火阑珊之处）。药企江苏恒瑞最近公布了其创新药管线，各阶段的新药高达34个，虽然以 me-too/fast-follow为主，但也有原创性颇强的药物处于早期研发阶段。

中国新药研发的势头很猛，但我们必须清醒地认识到，新药需要长期的积累和投入，至少目前还没有捷径可循。因此个人不太同意饶毅教授的观点，以老一辈科学家的原创成果，没有花多少钱为例子，认为可以打破新药研发高投入的神话。首先，这些科学家，做的都是研究，这些研究导致了新药的发现。Tasuku Honjo和陈列平发明PD-1和PD-L1可能也没有花多少钱, 我们不能说开发Opdivo和keytruda 其实用不着数十亿美金。再说了，就是青蒿素的发现，也是举全国之物力和人力，绝不是一人之功。题外话，用企业的埃克替尼和阿帕替尼，去与70年代科研院所教授的研究成果比较，也是不公平的，也没有可比性。如果非要比较，也应该拿当代科学家的研究成果来对比，是否导致了新药发现。最后，将新药研发的失败和高成本归于公司高管的缺乏创新性和官僚主义，也很勉强，也许有改善的地方。总之，药物创新没有捷径，有其规律，需要投入和努力。中国企业体量还小，要有风险意识。参与原始创新要转变思维，应该以投资的角度去考虑，不要指望产品上市赚大钱，而是要考虑在早期能不能通过转让海外权益降低风险。所以原始创新的选题不能定位中国市场，一定要有全球价值，否则很难转让。

结语

药物创新，与好奇心驱动的基础研究不同，它是商业科学，其价值要体现在临床应用上，而且企业要保持持续创新的能力，还需要商业的成功。科学性很强的创新药，临床价值不一定高，商业失败的例子也比比皆是。如第一个肿瘤治疗疫苗Provenge，最近还有默沙东和阿斯利康曾经寄予厚望的抗凝药vorapaxar 和痛风药物lesinurad。因此，不能将科学上的先进性作为药物创新追求的唯一目标，要瞄准临床需求，综合考虑风险和市场回报。最后，我以默沙东的创始人George Merck的一碗鸡汤来结束本文：我们从来不要忘记，做药是为了人，而不是为了利润。如果我们记住这一点，利润会随之而来，从来没有失约。我们记得越深刻，利润也就越大。我最后补充一句“我们记得越深刻，创新也越伟大。