FDA批准第2款骨髓纤维化新药!JAK2抑制剂fedratinib死而复生

医药魔方
8月14日,FDA批准新基公司JAK2抑制剂Inrebic (fedratinib) 胶囊上市,用于治疗中危-2和高危的成人原发性和继发性骨髓纤维化,这是FDA批准的第2款骨髓纤维化药物。

骨髓纤维化(myelofibrosis,MF)是一种弥漫性骨髓纤维组织增生性疾病,骨髓中生成正常血细胞的前体细胞被纤维组织取代,引起异形红细胞生成、贫血和脾肿大,临床表现包括极度疲劳、呼吸急促、肋骨下疼痛、发热、夜间盗汗、瘙痒、骨痛。

MF属于罕见病,发病年龄多在50~70岁之间,男女均可发病。由于MF一般进展缓慢,病人通常可存活10年或更久。除了孤立发生的原发性骨髓纤维化之外,真性红细胞增多症(过度的红细胞生成)或特发性血小板增多症(过度的血小板生成)随着病情的进展也会演变成骨髓纤维化,则称为继发性骨髓纤维化


骨髓纤维化患者中大约有50%存在 JAK2单一突变(JAK V617F),另有 40% 的突变是 MPL 或 CALR,从而导致 JAK2 的激活。在fedratinib之前,全球仅有诺华/Incyte的鲁索替尼(JAK1/2抑制剂)在2011年被FDA批准用于治疗骨髓纤维化,2018年鲁索替尼的全球销售额已达到23.64亿美元。

鲁索替尼结构式

Fedratinib是一款高选择的JAK2抑制剂,FDA此次批准fedratinib主要基于III期JAKARTA研究和II期JAKARTA2研究的数据。

fedratinib结构式

JAKARTA研究在24个国家的94个中心入组了289例成人原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化患者,分别给予每日1次fedratinib 400mg,500mg或安慰剂500mg,主要终点是第24周脾脏应答(脾脏体积从基线缩小≥35%,通过磁共振成像或计算机断层扫描测定),次要终点是症状缓解(总症状评分减少≥50%,使用修改后的骨髓纤维化症状评估表进行评估)。结果显示fedratinib 400mg组脾脏应答率为36%(35/96),fedratinib 500mg组为40%(39/97),安慰剂组为1%(1/96)。第24周时fedratinib 400mg,500mg,和安慰剂组分别为36%(33/91),34%(31/91)和7%(6/85)。

JAKARTA-2研究是针对既往已接受ruxolitinib治疗的骨髓纤维化患者的单臂、多中心临床试验。结果显示,意向治疗人群(n=97)治疗第6个周期末时脾脏应答(体积缩小≥35%)的患者比例为31%。在79例鲁索替尼抵抗或不耐受的患者中,第个6周期末脾脏应答患者比例为30%。此外,ITT群体和鲁索替尼抵抗/不耐受亚组的症状缓解患者比例均为27%。

这两项研究中,与fedratinib治疗相关的常见的不良事件是腹泻、恶心、呕吐、疲劳和肌肉痉挛。医疗保健人员应警惕接受fedratinib治疗的患者出现严重贫血、血小板减少症的风险。同时也应监测患者的胃肠道毒性和肝毒性。fedratinib的药品标签上带有黑框警告,提示严重和致命性脑病(包括韦尼克脑病)的风险。

Fedratinib的开发历程颇为曲折,其发明人是John Hood博士,开发权利最早归TargeGen公司所有,Hood博士则担任TargeGen公司的首席科学官和fedratinib的研发负责人。2010年,赛诺菲5.6亿美元收购了TargeGen,将Fedratinib收入囊中,但是由于临床试验中出现了罕见的韦尼克脑病并发症,FDA在2013年11月叫停了fedratinib的临床研究,赛诺菲1周后即宣布暂停fedratinib的全部临床试验,放弃开发fedratinib。


John Hood博士


John Hood在赛诺菲收购TargeGen之前便已离开公司,创立了另外一家名叫Samumed的生物技术公司,出任首席科学官一职。在听闻赛诺菲放弃开发fedratinib之后,John Hood于2016年成立了Impact Biomedicines公司,几乎没付什么代价便从赛诺菲那里取回了fedratinib的开发权利,并完成了2000万美元融资。


Impact Biomedicines对患者出现韦尼克脑病的数据进行了详细检查,并分析了其中的原因,发现这种副作用可能与患者的维生素B1缺乏有关。之前,研究人员没有检查患者的营养情况,后续临床中可以通过补充维生素B1避免类似副作用的发生。鉴于骨髓纤维化患者迫切的临床需求,FDA在2017年8月撤销了fedratinib的临床暂停指令,Impact Biomedicines在2017年11月又完成了9000万美元融资继续推进fedratinib的开发。

2018年1月7日,Celgene与Impact宣布双方达成一致协议,Celgene通过收购Impact获得fedratinib,支付11亿美金预付款,未来还将支付不超过14亿美金的上市里程碑付款,以及最高45亿美金的销售分成,总计预期可达70亿美金。在被赛诺菲抛弃6年之后,fedratinib终于赢得了FDA的批准,上演了一出“死而复生”的好戏。