坚持情怀和创新驱动：复宏汉霖CEO刘世高、复星凯特CEO王立群精彩分享
编者按
科技是最主要的关键词，随着近年来大数据、云计算、物联网等新一代信息技术的蓬勃发展，作为国务院批准设立的高新技术产业开发区，上海漕河泾新兴技术开发区，已连续举办两届漕河泾科创嘉年华。嘉年华密切关注科技创新时代，新生态、新科技、新商业模式的诞生。
本次漕河泾科创嘉年华，以“元科技、创未来”为主题，汇聚全球前沿科技领域的投资机构与专家学者，分享对当下经济态势的深度思考。并以行业划分专场，为那些颇具潜力、创新价值的科技创业者，提供展示的舞台，助力他们成为新时代新商业的缔造者。复星医药作为园区重要的医药企业代表，以“持续创新 乐享健康”为品牌理念，一直非常重视创新，并成为了这场大赛的特别支持伙伴。
2017年10月27日，小编有幸受邀参加第二季漕河泾科创嘉年华-“星创汇2017复星医药创新创业大赛，现场聆听复宏汉霖CEO刘世高博士及复星凯特CEO王立群博士精彩的报告，并与其他媒体进行了联合采访。
复宏汉霖：先进智造与可负担创新
报告的一开始，刘世高博士便表达了对于先进的生物药生产技术的观察和看法。刘博士认为生物药现在是革命的年代，过去的十年有很多的先进制造技术诞生，欧美国家基于更为僵化的机制很难让这些技术得到应用。但这些新的技术，对中国产业发展带来极大的机会，也可以叫做弯道超车，可以让我们的质量提升，运营更具有弹性，并且成本降低。中国产业现在是快速发展新兴的时段，将来完全可以超越欧美制药。
随后，刘博士从整个生物药生产的发展趋势探讨了市场的迫切需求。基于在肿瘤、炎症领域的治疗疗效非常显著，抗体市场销售额在过去几年每年都是双位数的快速增长，2014年全年达到是800亿美元，2016年超过千亿美元。具体看生物类似药的话，2016年需求是96000 L的产能，2021年需求量预计将可能达到325,000 L。但生物药制药是非常复杂的过程，包括分子生物技术、细胞生物技术、生物工程学、化学工程、药学制剂和分析生物化学技术等。它用动物细胞生产人体的抗体，对很多生产条件都极为敏感，所以每个流程的细节都非常重要。对于传统抗体药物工艺的流程，上游是细胞培养，下游是纯化蛋白，然后得到原液用于制剂，这些单元化的操作方式基于产能有限和人为干预大的缺陷将很难满足未来产业的需求。
而未来的药物生产趋势就是连续生产。从整个连续生产工艺的演变历史看，目前整个制药业的工艺阶段非常像1950年代的其他工业产业，落后其他工业四五十年，因为不能自动化，所有的偏差、所有的污染都是人造成的，如果取消人的干预就能实现自动化。 钢铁、玻璃和食品的生产1950年就已经自动化了，只有制药业没有，目前广泛在讨论的连续生产工艺也是需要看到发展的方向，它可以把一连串的单元操作联合起来，未来通过AI智能的东西，让它更有效率的连接在一起，而且是全程没有人为的干预。
具体到抗体药物的连续生产，从上游细胞培养看新的技术就是切向流的灌流培养技术，刘博士透露这个技术在汉霖实验室已经可以使细胞的密度提高10倍以上，做到10几克以上每升的产出。下游的纯化层析技术，它则可以用很多的柱子联结在一起，能够产生连续流层析、纯化。随后刘博士也具体地介绍了这些技术，目前这些新的技术、新的设备，可以部分达到在机械工作的时候，不需要人为干预的工作目标。并且目前的连续生产还仅仅停留在把部分单元设备整合连接在一起的水平，未来把整个过程做到连续培养，未来包括上游、下游的连接，都是可以突破的。接下来刘博士展示了一个目前在美国面向未来的抗体药物生产实验室的概况，在只有36平方米大小的面积里，该实验室每天可以产生100g以上的抗体。它可以不需要那么大的工艺车间，其他包括像循环次数、树脂消耗量和缓冲液消耗量等，则都可以大幅度减少，然而产能反而大幅度地提高。因此连续生产优势体现在，首先可以使研发单位的设备和工厂的投资更小，大幅提高生产效率，增加生产灵活性。刘博士表示，为了进一步降低药品价格，研发和生产出更多老百姓用得起的药物，这些先进智造技术将在汉霖的未来的生产生产中陆续投入使用。
最后刘博士也介绍了复宏汉霖的发展现状，在过去七年里，汉霖已经成功取得了13个国内临床试验申请批件，另外3个创新药品也都获得美国FDA的临床试验申请批准。同时汉霖也将在“十三五”期间作为组长牵头单位，联合其他四家单位完成恶性肿瘤治疗的单抗生物类似药的临床研究和产业化开发的重大专项任务，并建立质量评价的标准体系。
复宏汉霖在国内率先使用先进的一次性生产技术用于产业化生产，并拥有通过欧盟质量授权人（QP）核查的生产基地。作为国内单抗产业的先驱者，是唯一在在上海、台湾、美国都有自己实验室的跨国单抗公司，而且超过15个抗肿瘤抗体品种在研究，正在建成集研究、开发、生产与营销于一体的全方位的制药公司。公司一路走来坚持质量、速度、创新和国际化的核心价值，建立了高效率国际化的团队，以可负担创新（Affordable innovation）为出发点，在广泛参与生物类似药药物研发以增加药物可及性的同时，还进行迭代创新研发多个可支付的创新药物，全面参与全球化建设。
在随后的联合采访环节，部分精彩问答精选如下：
Q：自2014年以来，复宏汉霖在很短的时间内已经拿到了多个产品国家CFDA临床试验许可，目前有一部分到了三期，为什么能这么快的发展速度？
A：我们团队都是很有经验的，现在有30几位海归，在美国都是20年以上的经验，既有实验室又有产业化的经验。技术就是人脑袋的东西，技术够硬才能提高质量把成本降下来。
Q：我们现在从生物类似药到后面的创新药，紧跟跟国际趋势，我们前面是自主研发，后面是超越，您怎么看待国内PD-1/PD-L1抗体药物的研发进展？
A：PD-1的从几个角度看，我们这个药本身就是精雕细琢的，在临床前（CMC）研究花了很大的工夫，一而再再而三的改良。我们做了30种不同的肿瘤模型，都证明这个药是具有疗效的。我们一直以来把质量摆在最高的位置。我们PD-1不是单药，是联合治疗的，我们未来会在PD-1基础上，可以跟复星医药其他做小分子药物的公司合作，也可以跟自己其他的抗体产品合作。在两个抗体联合用药已经布局好几年了，从12、13年就看到趋势，目前抗肿瘤的在研抗体超过15个。有VEGF、HER2、VEGFR-α和PD-1，还有其他的靶点，能想到的我们都有。我们基本上未来双抗联合治疗的战略是非常明显的。当然，到了临床阶段也不见得全部都会积极的推进，我们的策略也是看哪个双抗用药效果好，就选择性地优先推进。众所周知，真正的原创药开发风险较高，这就代表失着败率高，失败率高最终产品的成本高。数据统计，10个原创药里面几乎只有一个成功，这就必然导致9个失败的成本会转移到成功的那个品种上，药品价格当然是否昂贵。一直以来，我们始终强调“可负担的创新”，我们的创新是非常稳健的，主要选择在已经验证过的靶点做创新的抗体，有自己的专利。未来进入临床二期阶段，也会基于已有的研究结果，综合评定。目前我们在国内整个布局跟PD-1搭配的抗体最多，还包括从韩国一家公司引进的HER2，目前国际上联合用药的7个靶点我们就有6个，这是复宏汉霖的优势。创新与免疫治疗为核心的治疗，复宏汉霖是绝对的优势。
Q：能否透露一下复宏汉霖国际化的进展和将来的计划，这两年复宏汉霖的发展步伐似乎已经加快了。
A：我们从2013年开始布局国际化，其实我们从2010年就已经开始国际化了，我们一开始在美国旧金山硅谷成立的，在美国有实验室。然后2010年在上海设立公司，2010年底在台湾成立正式的实验室。我们虽然小，但是一开始就是国际化的。从产品的角度，我们最近HLX02项目做临床三期，除了乌克兰，还有波兰、菲律宾都拿到临床批件。老百姓对昂贵的药价负担不起，对价格的敏感度更高，很多是没有医保的，或者即使有医保也没有那么多。复宏汉霖有一个竞争的优势，就是产品可以做到质高价优。看整个国际上单抗药品的竞争，比如韩国开发的产品质量可以，但是成本（人力、厂区、临床）比较高，产品价格便宜不下来。在这方面，复宏汉霖积极利用创新技术降低生产成本，比如我们开发自己的培养基，提高产品表达量，使用先进的一次性生产技术等等。另一方面，例如印度和俄罗斯很多小药厂相对来说开发成本比较低，但是质量不一定符合欧盟的要求，这类公司是价廉质不优。复宏汉霖刚好在中间，质优价廉，欧盟的质量标准，中国的生产成本。
另外一个非常重要的就是，中国的市场是比较大的，举个例子在国内一个产品只要占20%的市场就可能比韩国100%的市场还大，这将产生经济规模效益，摊薄了固定成本。我们也看好新兴国家市场，这些地区肿瘤发病率相对也比较高，随着GDP的增高，可负担的能力越来越好，需要照顾到的病人非常多。响应国家“一带一路”的号召，我们也都会第一时间关注东亚、东欧等这些地区，寻求未来更多国际化的合作。现在很多国家也逐渐接受中国的注册材料，如果加上欧盟上市许可，将会更加容易。未来复宏汉霖药凭借质优价廉的优势，我们还可以在国际市场上打出一片蓝海。
在创新药我们进可攻退可收，在中国大陆、台湾、美国三个地方都报，都可以进入临床。临床的疗效在一二期有两种可能，一是临床数据很漂亮，与原研药差不多，但是我有自己的专利，凭借成本优势，用更可负担的价格进入市场竞争。另外一种是运气好，临床效果更好，就可以同步进入欧美主流市场，这是一个进可攻退可守的战略，是创新产品的战略。
Q：顺着全球化问，在全球生物医药也在竞争，也有一些国外的公司加入到国内的竞争，你怎么看待？
A：很多人看不懂这盘棋，这盘棋肯定是两极化的，跟其他医药行业一样，强者是会越强，弱者是机会越来越少。质量跟国际接轨，包括临床等都跟国际接轨，你要做到GMP、GCP要持续不断的资金投入，资本是重要的因素。第二点除了资本，还要有团队。国家大药厂为什么能够垄断生物制药的行业？不仅仅是他们的研发投入预算多，要买靶点、抗体很容易，但是人才是关键。为什么二、三线城市的高科技企业不容易做，因为他很难招聘到员工，组建完整的团队。
Q：您刚刚提到的国外那个面向未来的36平方米研发实验室比原来传统大规模可以提高很高效率。目前汉霖从一次性反应器到大规模的生产，在到提高表达量，优势在哪些方面？
A：我们拥有完整的产程上游、下游技术能力，包括细胞培养，蛋白的纯化，以及制剂。我们不论是细胞培养还是蛋白纯化的优化，都有很多年的经验，技术积累都带来了很多的突破。
复星凯特：牢记使命与最好的时代
接下来的演讲环节中，联系到本次医药创新创业大赛的主题，刚一登台，复星凯特CEO王立群便感叹道到要感谢我们这个最好的时代。王博士提到我们讲创新、创业，估计在多年后回顾历史，也许没有任何比现在更好的时候让我们做创新、创业。尤其是制药界的人，想到有这么好的机会，赶在这么一个历史潮流做制药，这是非常好的时代。因此制药人一定要考虑初衷是什么，做药一定要考虑到我们的患者，在整个王博士对于肿瘤治疗演变过程的演讲中，强调制药人一定要记住我们的使命，关注患者本身。
首先王博士介绍了肿瘤治疗演变的过程，治疗方式从手术、化疗到靶向治疗的这么一个过程，凝聚了太多的创新，很多的项目都是通过这样的阶段得到应用，最后为我们治疗产生了很好的效果。具体到肿瘤免疫治疗的时候，实际上新的概念已经产生，可以把肿瘤治疗看做慢性病的管理。另外这些治疗表明技术要不断更新，我们也要不断创新，这里每一个新的革命，实际上从根本上代来了现有医疗治疗技术不能满足病人的需求而出发的。
具体到免疫治疗，当我们有肿瘤在体内增长的时候，实际上肿瘤有一个免疫的机制，它会产生肿瘤微环境抑制免疫系统，当肿瘤微环境经过PD-1等抗体药物质量后，就把对肿瘤忍耐程度又恢复到正常的水平，所以看到药效达到20%到30%。王博士提到值得注意的是，我们讲CAR-T都是细胞层面的，不光还原到正常水平，还可以强化免疫系统，它的客观响应率可以达到60%到90%。基于这样的技术就可以看到为什么CAR-T为什么在美国急速的批准？王博士强调道虽然它的适应症很小，但是它是第一个治疗儿童急性淋巴性细胞白血病的，而且是靶向治疗CD19，首先这药的批准，证明了CAR-T是非常好的技术，可以真正治愈病人的药物。另外也是对CAR-T道路的认可。
随后王博士也介绍了复星凯特成立的使命。虽然美国药监会把CAR-T这项药品批准下来，也是对这个药物的肯定，更重要的一点是对病人的鼓励，美国药物批准了，中国病人怎么办呢？所以我们就找到了合资公司，所以复星医药集团就看到了这样一个技术，当时没有药物被批准的情况下，果断做出决定，我们组成了合资公司，也就是把批准药的技术全盘的转移到中国来，能够尽快在中国推进到商业化，所以这个事情如果说任何公司都在慢慢重头做，都比现在的途径要晚一点。
这不光是技术、投资、回报，我们更要想想对中国病患的好处，我们可以让中国的病患提前好多年用上这样的技术。更何况我们把这样一个产品在中国产业化做下来之后，设想我们公司就是一个具有非常有经验的细胞治疗产业化技术平台，这个不是说我们可以拿它自豪，而更多是说在座的创业者或者其他的企业有前期的项目，也想产业化，自己又没有经验的时候应该找谁？就应该找到合资公司一起把东西推出去，只要对病人有好处的东西我们就竭尽全力去做，这一块我们也建立了体量、公益的标准，对国家在细胞治疗行业的发展，会有一定的推动作用。
同时我们也在期望政府政策不断的创新、开放。合资公司不断要做最新的成果，我们明年开始就研发新的产品。王博士最后进一步强调道，因为CAR-T的技术，不是只能用于CD19和血液肿瘤，所以最后还是想回到我们的创业、创新，大家千万别忘记我们的患者，我们都是以这个为目标，大家一起联手造福中国的患者。
在随后的联合采访环节，部分精彩问答精选如下：
Q：关于复星和凯特这边具体的未来会以一种什么样的合作模式把CAR-T技术引进国内？
A：合作公司已经把基本的模式敲定了，现在你们看到的是复星医药和凯特各50%的占股。我们两边都觉得中国市场太重要了，凯特好的技术如果只能在美国上市的话，对技术本身应用方面而言是个很大的缺陷。凯特本身自己不可能到中国来做，这就是为什么我们合资企业从凯特角度来讲重要性特别明确，他离不开我们。我们又知道复星本身在整个大健康，医药和医疗行业的布局，复星也想用最快的，最直接的途径能够把新技术引进来。但是复星，包括我们合资公司也绝不会满足于只把凯特的东西引进来，我们一定会与其它各方合作，包括建立我们自己的自主研发团队。双方股东对合资企业的投入和期望都是很大的。
Q：凯特跟咱们的合作是有排他性的吗？以后凯特有没有可能跟另外的公司成立合资公司？
A：很显然是有的，我们第一个产品是全部技术和权利转过来。对凯特所有在研的产品，不管是早期还是晚期，还是商业化，中国市场的权利我们是有第一优先权的。
Q：现在咱们跟凯特谈好价格品种是三个是吗？
A：第一个是全拿了，都拿到手了。是对所有适应症，一个产品多个适应症，后续两个产品是两个TCR-T的。适应症一个跟HPV有关的肿瘤，还有一个MAGE 的靶标，因为免疫调节里面MAGE A3的作用还是挺大的。
Q：CAR-T产品要对标价格吗？
A：没有责任和义务一定要跟国外的价格对标。同时价格有很多因素要考虑，现在讲太早。
Q：CAR-T整个生产的周期对药物还是蛮关键的，凯特的时间蛮短的，14到16天，您介绍一下怎么样的优势做到这么短？
A：凯特现在能承诺17天内可以从血管抽血，到最后回输。对一个细胞产品来讲，生产周期确实很重要，哪怕差两三天都有很大的不一样。为什么凯特能够做到那么短，跟他们在工艺开发上投入的时间、精力，专注度是很有关的，实际上NCI产品他们在2012年就合作了，2014年正式拿进来，又专注把各种步骤优化不断的优化工艺，又不损失任何产品的功能，比如说安全性、有效性，这是凯特厉害的地方。最后在质量要求不降低的任何情况下，想尽一切办法缩短时间。为什么到17年才开始报批，说明他还是在工艺流程开发上投入了很多，从可靠性、重复性、质量参数和降低成本，都会考虑进去，凯特相对来说是最简单的工艺，又是最可靠的工艺，这就是很有意义的事情。
Q：现在目前CAR-T在全球有300多个临床，大概三分之一是中国的，最近有个报道，目前做的这些临床数据都不可以作为申报。刚刚前两天药品管理办法进行了更改，CAR-T做药物申报的，而目前国内我们还没一个CAR-T药物IND申报的，您怎么看？同时KTE-C19大概什么时候申报？
A：我们中国还没有一个申报IND，这跟历史的演变是有关的。每个企业都应该负责任地做这件事情，我们还是需要临床研究的数据。但国家说你要想成为一个产品，必须走到CDE审评这条道路。如果你以前没有想按药品申报的路走，即使得到了几个成功的临床案例，一到要申报就不是这么回事。你做了决定要申报，用的什么水，用的什么培养液全部要规范，现在突然意识到要申报了，就要从头准备文件和验证，不会是那么快，所以至今还没有IND申报。我们一上来就决定了这个方向，不会走弯路，而且凯特也是这么申报的，他的技术要求，申报材料都提供给我们，我们一下就可以顺着这个道走下去，别人可能要走些回头路。我们正在准备技术材料，因为我们会很谨慎做这件事情，我们更关注的是如何发挥我们产品已有的技术资料，使其最快速的申报审批。如果我们有幸成为国内第一个，意味着我们为行业做了标杆。我们希望第一步起步就定的合理，又鼓励产品在中国快速上市，又要保证安全有效，这就是为什么我们要认真做好申报。 同时我们也会尽最快的速度做。
Q：临床这个角度来讲，因为现在凯特已经有数据了，咱们可以拿这些的数据做桥接试验后直接做二期临床呢？还是重新从头开始做？
A：这些都有待于跟CDE的沟通，这个就关系到我们IND申报，到底做多少临床，都是要沟通的。看美国的注册过程，也是很多创新的东西在里面，快速审批、孤儿药审评等。拿凯特的数据，我在中国能支持什么，这个我们要去讨论。对我来说，我们讨论的前提一定是我在这儿生产的产品跟凯特生产的质量一样，这是我讨论的前提，我们对自己的要求，只有高标准严要求把产品做到跟凯特一样，这时候我才有讨论的余地，什么要做，什么不要做。所以我们先埋头干，把产品生产好，最后鉴定出来是高标准、高质量的，跟凯特生产出来一样的。
Q：现在目前CAR-T在血液瘤方面有非常出色的数据，实体瘤还是探索的阶段，TCR-T是更有优势的，同时您也会有一些自研产品，复星凯特未来在实体瘤布局怎样？
A：相信做肿瘤药物开发的人都有这个愿望想要最后治疗实体瘤，因为这个占了90%的肿瘤临床需求。科学上我觉得也是很有意义的事情，因为CAR-T只是一个概念被证明是可以的，但是它也是特定情况的证明，能够广泛的运用到实体瘤的话，按现在所谓的二代技术，不通过跟别的东西联合治疗，不增加其他的元素进去，好像还没有成功的案例，所以我可能也跟你相同的观点，按现在的技术，也许TCR-T的实体瘤治疗效果是有效的。但是我不会排除，现在说CAR-T不适合实体瘤还为时过早，我倒不会那么绝对，因为这个技术本身也在演变，今天我们讲的是2代的CAR-T，有人已经把3代、4代定义好了，也许我们有更多别样的3代、4代，或者还有别的。我希望讲的就是CAR-T技术实体瘤的前景需要更多的技术优化，需要探索，而且很可能要跟某些其它药物联合治疗，但是先不要把CAR-T不可能做实体瘤这句话说死。TCR-T是很有前景的，大家都认为是主要拿来做实体瘤的，这个也是我们要关注的。凯特也是这两个都有，CAR-T也有好几个，TCR-T其中有两个，我们都谈好价格了，随时可以把它引进来。我基于这个原因不会很早拿过来，价格已经谈定了，待他开发到很成功，我再拿进来的风险会小。我的时间可以做别的东西，增加成功的机率。我们公司一定最终要关注实体瘤，我们会在这方面做我们的努力。
Q：您刚刚提的联合那块，你在Slides里面也提到了，后面会考虑跟汉霖的PD-1抗体联合吗？
A：我们觉得联合治疗首先一定是有逻辑性的，不是因为我正好有这个有那个就试一把。讲到具体问题，我会不会跟复宏汉霖的PD-1抗体联合，科学的主导很重要，如果科学上证明这种逻辑是合理的，我们就会做。我们发现跟PD-1联合治疗有效，还要看用哪个PD-1联合最好。在有可能的情况下，跟复宏汉霖合作的优势会比别人合作起来更方便。复星医药集团有复宏汉霖，我一直认为是我们的优势，但是还是以科学和产品的优劣来主导。
Q：CAR-T很多研发的策略，基本以研究单位做基础研究，而后公司进行产业转化，整体上是产学研一条龙的，您刚才谈到国内创新是非常好的时代，您觉得CAR-T研发的模式对中国的研发，或者对医药的研发有什么启示？
A：启示还是很大的，我们能学不少东西，三家CAR-T最成功的美国企业，全部是从学术界拿过来的，我以前在各种场合也呼吁过，我们现在正在赶超世界的时候，我们在这方面投入了很大的资源，从国家层面来看，资源的有效性肯定要想好。我们一边有很多的空间要赶超，一边我们的资源用的并不是最有效率。研究机构、学术机构去申报IND，可能就不是最好的资源利用。应该转化给企业去做产业化，也就是国家提倡的产学研结合。研发科研机构自己在申报IND，再卷入临床，到后期要很多人力去操作执行，实在没有必要。他们可以把更多的时间花在研究上。我们希望以后产学研不是停留在口号上。真正这么做了，学术界做到一定地步，企业就想办法把它继续开发下去。
Q：咱们以后自研项目也会考虑跟国内外高校机构进行合作？
A：对，我想新的东西我不可能说我们早期的科研能做到世界一流，我们有自己的想法，我们会去做。但是我如果关了门觉得变成世界第一流，我们也走不了太远。我们这个平台，通过第一个产品，在中国这么个环境下，做转化商品，我们这个企业积累的经验是很多人没有的。你有一个东西早期的，你也不知道怎么产业化，后续怎么推，你和我合作起来肯定是很好的。只要你想到在中国市场，我们是有优势的，因为我们的目标是一致的，又帮你做快了。
总结
近年来，复星集团一直坚持情怀和使命，围绕“健康、快乐、富足”产业打造C2M幸福生态圈。而作为幸福生态圈的有机组成部分，生命科学和大健康领域中，复星医药以“持续创新乐享健康”为品牌理念，正进一步坚持科技创新和科技驱动，不断完善科技创新的全球化布局。在与两位两位CEO的访问中，他们也不断强调可负担创新和病患使命，坚持情怀和创新，始终为中国以及全球病患治疗作出努力。
关于刘世高博士
刘世高博士，上海复宏汉霖生物技术有限公司总裁兼首席执行官。毕业于美国普渡大学生物系，曾于斯坦福大学进行博士后研究，并攻读雪城大学iMBA课程，具备多年管理及领导经验。2013年刘世高博士入选第三批“上海千人计划专家”。
关于王立群博士
王立群博士，复星凯特生物科技有限公司总裁兼首席执行官。王博士在美国和中国的生物制药领域拥有丰富的研发技术和管理经验，曾在美国宝洁、百时美施贵宝、以及阿斯利康和葛兰素史克在中国研发中心的重要管理岗位上任职近20年。
