GSK宫颈癌疫苗上市销售，你想知道的都在里面！
HPV疫苗科普
到底什么是HPV呢？
人乳头瘤病毒（HPV）是一种DNA病毒，主要通过性行为传播，感染人类的皮肤或粘膜。
对于大多数人而言，HPV感染常常是一过性的，在引起可觉察的病变前，人体自身免疫力就已经能将病毒完全清除了，不会对健康构成威胁呢。
但是对有些人而言，感染可能会持续存在，并引发宫颈癌。
什么人会感染HPV呢？
几乎所有有过性行为的男性或女性，在其一生当中都曾感染过一种或几种型别的HPV。
由于HPV感染并不带有任何症状，因此大部分人并不知道自己已经感染了HPV，甚至在不知情的情况下，将病毒传染给自己的伴侣。
HPV到底如何传播呢？
1、性行为是HPV传播的主要途径，使用避孕套有助于防止HPV感染，但并不能完全免于病毒的侵害。
2、感染HPV的怀孕女性可以在分娩过程中将HPV传递给新生儿，但这种传播途径不是很普遍。
你和孩子是HPV疫苗的接种对象吗？
1、世界卫生组织（WHO）推荐9-13岁女孩接种HPV疫苗。一般认为青春期女性是HPV疫苗接种的首选人群，最好在开始性生活之前完成全部三剂接种。
HPV疫苗在青春期前女孩中的免疫反应更强，产生的抗体水平更高，疫苗对个体的保护作用更大。应尽早安排孩子接种HPV疫苗。
2、超过26岁的女性，如仍未有过性生活，可以接种。
如已经发生过性行为，依旧应该接种HPV疫苗。
尽管HPV感染通常在第一次性行为时可能已经发生，接种HPV疫苗能有效预防日后可能出现的HPV新感染，防止进一步感染HPV。
总之就是一个字——接！
3、HPV在男性和女性中都很常见，男性接种HPV疫苗后，可有效避免将HPV传染给性伴侣或家人。
哪些人不能接种HPV疫苗？
1、曾对HPV疫苗或其任何成分（蛋白质、酵母）有严重过敏反应者，不适宜接种HPV疫苗。
2、孕妇或计划怀孕的女性不适宜接种HPV疫苗。
各国指南均建议孕妇不要接种HPV疫苗，如果接种后发现怀孕应停止后续接种，其他剂次在分娩后继续进行。
疫苗能提供多长时间的保护呢？
HPV疫苗的保护作用是长期的、持续的！
国外临床试验数据显示，保护作用至少持续8-10年。
目前没有证据显示随着时间的流逝HPV疫苗的保护能力会丢失。
我在中国大陆可以不可以打呢？
我国自2008 年和2009 年才开始在大陆地区分别开展二价疫苗和四价疫苗的临床注册试验。
二价疫苗的Ⅲ期临床试验结果种显示出与国际上类似的临床有效性和安全性，于2016 年7 月获国家食品药品监督管理总局的批准上市。
四价疫苗的Ⅲ期临床试验结果也在审批过程中，而九价疫苗在中国人群的临床试验尚未启动。
我国已经开启了HPV疫苗防治宫颈癌的一级预防时代，听上去是不是很厉害哈！但同时也面临着很多挑战：比如公众对HPV疫苗的科学理性认识、文化可接受性、经济可承受性。
HPV的注射流程是怎样的呢？
15~25岁女性，只用三针就好！
HPV疫苗的注射需要在6个月内完成三剂注射，即分别在第0、1（或者2）、6个月注射一针，于上臂进行肌肉注射。
9~14岁的女孩只要接种两针，即分别在第0、6个月注射一针。
注射后常见的不良反应有哪些？
HPV疫苗的不良反应跟其他疫苗相类似。
常见的不良反应包括：手臂注射部位的红肿、疼痛、轻微头疼或感觉疲倦、恶心眩晕以及肌肉或关节痛。
但整体而言，大部分疫苗接种人群是没有任何症状或不良反应的。
HPV疫苗研究进展及市场
2014年12月10日，默沙东9价HPV疫苗Gardasil 9获得FDA上市批准，次年6月在欧盟获批上市。9价苗用于9-26岁女性以及9-15岁男性的主动免疫，预防由7种高危型HPV(16、18、31、33、45、52、58）导致的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌，以及预防由2种低危型HPV（6、11）导致的生殖器疣（尖锐湿疣）。此外，Gardasil 9还可用于预防由这9种基因型HPV（6、11、16、18、31、33、45、52、58）导致的宫颈、外阴、阴道及肛门癌前病变。据默沙东估计，Gardasil 9疫苗所覆盖的7种高危型HPV导致了约90%的宫颈癌病例及80%的宫颈高度病变（宫颈癌前病变，定义为CIN2、CIN3和AIS），其余2种低危型HPV导致了约90%的生殖器疣。
表1 全球已上市HPV疫苗信息
葛兰素史克公司用昆虫细胞生产L1 VLP，而默克公司使用的是稳定的 L1 重组酿酒酵母生产体系。葛兰素史克公司的生产系统是相对复杂和昂贵的，而酿酒酵母提供的产率相当低。因此，发展中国家的若干个疫苗生产商正在探索用替代生产系统来生产 L1 VLP 的可能性。
厦门万泰沧海生物技术有限公司已利用大肠杆菌获得了高产率的HPV VLP ，该大肠杆菌使用的是获得了专利的 L1 突变体。在2014年，该公司报告了第一阶段安全性试验的结果，并在中国进行 HPV16和18 VLP 疫苗的Ⅲ期临床试验（CTR20130951）。
其他研究机构使用的是大肠杆菌生产五价 L1 VLP。以病毒壳粒为基础的疫苗的主要优点是，这些稳定的亚基比较容易制备并且纯化的产率高。病毒壳粒可以明确地刺激产生体外中和抗体，在动物病毒实验的挑战中保护动物对抗HPV感染。然而，相比于 VLP疫苗，其诱导能力较弱和较不耐用的抗体反应需要在临床试验中得到解决。到目前为止，这种做法并没有得到大企业的赞助。
使用不同类型的酵母来生产 L1 VLP 也正在被评估，这有可能以较低的成本获得更高的产率。印度海德拉巴公司和巴西布坦坦研究所在使用一种毕赤酵母 Komagataella 来生产HPV VLP，印度血清研究所也宣布计划在利用另一个汉逊酵母来生产 HPV VLP。上海泽润利用K 酵母研制的HPV 16和18 VLP 疫苗正在III期临床试验（CTR20140626）。发展中国家的其他一些疫苗生产商，其中包括位于哈瓦那的古巴遗传工程和生物技术中心，越南河内的 Vabiotech，已启动其发展 HPV 疫苗的方案，但方案的具体细节尚未公布。
表2 目前国内HPV疫苗临床试验登记情况一览
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台
HPV 疫苗拥有广泛的受众并且是目前唯一直接对癌症起到预防作用的疫苗，一经上市就受到了政府与民众极大的重视，因此产品市场培育期非常短。不论是Gardasil 还是Cervarix 都在上市第二年就实现了跨越式放量。尤其是Gardasil，在先发优势和多价优势下占据市场较大份额，而2014 年末9价Gardasil 获批后更是形成了绝对优势。根据2013 年美国CDC 统计，全美13-17 岁女孩HPV 疫苗接种率为37.6%。
为进入中国市场，2008 年GSK 展开了针对中国内地的临床试验。次年MSD 也开始了国内的临床，但由于我国药品评审中心采用预防癌前病变而非欧美所使用的预防持续感染作为临床终点指标，两大疫苗在国内的临床之路显得格外漫长。去年7 月18 日，GSK 的Cervarix 获得CFDA 上市许可，成为内地首个获批的HPV 疫苗，引起市场的普遍关注。MSD 的Gardasil 也处于评审阶段，数据核查等进展顺利，有望在年底前获批，2018 年前上市。
GSK VS 默沙东：市场之争
“开展宫颈癌筛查的同时，宫颈癌疫苗接种将显著降低宫颈癌及其癌前病变的发病率，从而降低疾病负担。”中国医学科学院肿瘤研究所流行病学专家乔友林教授表示。作为严重威胁妇女健康的常见恶性肿瘤，我国目前每年宫颈癌新发病例为10万，死亡病例3万，其中是15岁至44岁女性中第三大高发癌症。这也是业界一直呼吁宫颈癌疫苗尽早上市的重要原因。
而从目前全球市场来看，正在应用的HPV疫苗只有两种，一种是由默沙东研发的四价疫苗佳达修，而另一种就是由GSK研发的二价疫苗希瑞适。GSK表示，希瑞适已在全球132个国家及地区获批上市（包括中国大陆），已有超过6千9百万剂希瑞适疫苗供应全球市场。
但值得注意的是，此次GSK上市的宫颈癌疫苗在国内的适用范围为9至25周岁的女性，采用3剂免疫接种程序。而竞争对手默沙东的佳达修其适用范围则是20至45周岁的女性，同样采用3剂免疫接种程序。也就是说，GSK与默沙东在HPV疫苗领域的主要竞争群体，将集中在20至25岁的女性群体之中。
“预防保护效力”是GSK认为希瑞适所具备的最核心竞争力。来自GSK的资料显示，在一项长达4 年、入组超过18000人的全球大规模临床研究中，希瑞适对未感染人群中由HPV16、18引起的宫颈癌前病变（CIN3+）的预防保护效力达到100%。同时，因其对其它致癌型HPV的良好交叉保护效果，希瑞适对所有型别HPV所引发的宫颈癌前病变（CIN3+）的总体保护效力达到了93.2%。
而默沙东的佳达修则是于2017年5月获CFDA批准，成为既希瑞适之后的国内第二个HPV疫苗。作为四价疫苗，尽管相较于希瑞适佳达修的适应症更多，但具体到宫颈癌的预防方面，起作用的也仅是其中两价，而且国内也仅批准了其在宫颈癌方面的适应症。
反观国内，HPV疫苗研发及产业化竞争同样激烈。此前相关信息显示，目前我国已经有11家药企递交了HPV疫苗的临床申请，其中四价疫苗3家，六家疫苗1家，九价疫苗4家，其中默沙东的九价疫苗也在评审中。
“药物临床试验登记与信息公示平台”显示，目前包括成都所、北京所、上海泽润、厦门万泰沧海、上海博唯生物等多家公司在内都已有HPV疫苗相关试验正在进行之中，沃森生物的子公司上海泽润，目前其已经开始了三期临床并持续开展妇科随访收集病历以及临床样本检测的工作，其研发的九价HPV疫苗临床研究申请也已获得受理。厦门大学与厦门养生堂生物技术公司合作进行的二价HPV疫苗三期临床试验也正在进行之中，可以预见的是，越来越多的竞争力量将逐渐参与到这一巨大市场中试图分一杯羹，希瑞适想要在这场竞争中获得胜利，用好先发优势是关键。
来源：医药汇
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