经典名方“变”药：在审慎中科学推进

    “‘古代经典名方目录’(以下简称目录)不能只是简单地拿出几个方名，如果剂量换算、基原产地不明确，就无法保证疗效，也就违背了初衷。因此，经典名方简化审批的前期工作必须扎实。目录不追求数量，成熟一批公布一批。”在4月18日由国家食品药品监督管理总局、国家中医药管理局等联合召开的“来源于古代经典名方的中药复方制剂技术要求和相关申报程序讨论会”上，相关负责人如是说。

（经典名方“变”药：在审慎中科学推进 图片来源：百度图片）

　　据悉，国家中医药管理局在两年前就开始推进目录编制工作，目前首批经方已经完成遴选。目录有望于7月1日公布。

　　保持“原汁原味”

　　国家中医药管理局科技司中药科技处副处长孙丽英坦承，目录编写中遇到了一些困难：一是目录应该涵盖哪些内容不清楚。二是在本草基原上，希望能将药材的原产地呈现出来，但经典名方的记载中，有些名方没有出处，有出处的药材现代变迁很大。因此，国家中医药管理局正在探讨目录编写能否借鉴《中国药典》对道地药材的表述。三是在剂量上，还在探讨如何选择换算出古方的现代常用剂量方法。

　　讨论会上，专家们达成如下共识：目录应包括方名、出处、药味组成、药味剂量、经过本草考证的基原、制法工艺路线、功能主治。中国中医科学院叶祖光研究员表示:“按照‘一病一方一药’的要求，写入目录的经典方应基于历史沿革考证，保证‘原汁原味’，即原处方、原工艺、原功能主治要有详细的文献研究，搞清是否有长期连续沿用的历史记载，明确哪个历史时期的记载可成为经典。后世沿用过程中的合理变换可以吸纳，但需做考证说明。”

　　上海中医药大学金若敏教授认为，古代经典方多使用多年生药材，而现在多使用单年生药材，因此现代中医一般会加大剂量，以提高药效。建议目录在确定剂量时要考虑现代情况，考证历史沿革。如果完全按照经典方剂量，可能会出现达不到药效的情况。建议参照《中国药典》提供的剂量参考值，由医生依据参考值在配伍使用时进行调整。

　　据了解，最终目录将以专论的形式出现，旨在中药行业起到引领作用。

　　重视安全性证据

　　按照进度表，目录有望于7月1日公布。目录公布后，企业如果进行经典方申报注册，应提供哪些非临床安全性研究资料?简化审批应该如何理解?

　　天津中医药大学胡思源教授认为，《中医药法》规定的“来源于古代经典名方的中药复方制剂免临床”，不等于免临床证据。临床证据包括现代文献证据、医疗机构制剂、基于经验的专家共识等，药效学试验应该在申报中有所要求。

　　叶祖光认为，对于古代经典名方转化为中药复方制剂，非临床安全性研究应包括急性毒性试验和长期毒性试验。虽然目录遴选已经排除了含有大毒的方剂，但是有些经典方看似无毒，试验却可能有毒。毒性试验对企业来说负担不重，又可为多次给药的剂量设计提供参考。上海市计划生育科学研究所孙祖越研究员认为，非临床安全性研究还应包括特殊毒性试验，即遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌试验。金若敏认为，毒性有明确结论的需提供相关安全性数据，增加相应毒理性研究。在古代文献中有基数样活性、不良反应记载的，有现代临床试验数据记载了不良反应的，均须依据风险做针对性毒理学研究。胡思源认为，毒性试验可具体问题具体分析，比如申报儿科用药的，毒性试验就不能省，三种毒性试验相关数据都必须提供。申报成人用药的，可在申报上市后根据需要阶段性补充毒性试验。

　　北京中医药大学倪健教授认为，在药学研究资料方面，应整体按照过去六类药申报提供资料，标准不能降低。从药学角度来看，最难的是评价标准。在剂型选择上，古代以汤剂为主，历史上还出现过煮散，现在允许制成颗粒。当制法、剂型发生变化后，在提取纯化过程中，药物成分发生变化后，是否还遵从古方药味、原方剂量、原操作工艺进行评价，有待研究。比如古代汤剂对成分煎出率的要求是20%~30%，而现代六类药要求成分煎出率为40%~60%。

　　2008年原国家食品药品监管局发布的《关于印发中药注册管理补充规定的通知》要求，“来源于古代经典名方的中药复方制剂，可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产，该类中药复方制剂，功能主治与古代医籍记载一致”。那么，如何理解功能主治与古代医籍记载一致?是形式一致还是实质一致?说明书如何撰写?

　　讨论会上，与会专家对上述问题的认识基本达成一致：说明书撰写时，要用确定证候命名，不能加现代病名，要用中医术语;说明书的撰写须为文言文，须遵照古书记载，可适当断句、加入标点符号;须标明不良反应、注意事项、禁忌，不可写“尚不明确”。

　　对此，亦有人认为，如果来源于经典方的药品说明书完全照搬古文，不标现代疾病名称，只供中医使用，西医看不懂，会在一定程度上影响经典方制剂的市场销售。

　　引导有序竞争

　　目录公布后，如何引导企业有序申报，避免出现几百家企业申报同一个品种的现象发生，是此次讨论会上比较敏感的话题。

　　有专家认为，经典方制剂审评审批不应设置过高门槛，门槛过高会使企业望而生畏，影响申报的积极性。中国中药协会中药创新和发展委员会副主任李林则认为，在经典方制剂申报中应制定合理的关门制度，既保证市场公平竞争，又能使好药脱颖而出，因此申报的口子不能开得太大，否则会打击企业的积极性，不利于中药行业的健康发展。

　　国家中药品种保护审评委员会中药保护二处相关负责人建议，是否可以把企业生产规模、生产能力(比如有自己的炮制车间、有具有30年炮制经验的老药工)、企业信誉等量化指标作为申报门槛，从而避免低水平重复。除此以外，可以借鉴仿制药质量与疗效一致性评价的一些规定，比如目录公布后可限定申报时间，对第一个申报的企业有政策鼓励，给予一段时间的市场独占期，在这个时间段内不允许其他企业申报同一品种等。

　　国家总局相关负责人表示，源于经典方的中药复方制剂的注册工作，应本着公开公正、简单易行、减少行政审批成本的原则进行。企业申报时须同时递交质量承诺书。从注册管理角度，可以考虑实施黄灯、红灯制度，通过及时通报企业申报情况，引导企业理性、有序申报。经典方准入条件应该高一些，并通过制定技术要求控制引导企业理性申报，促进中医药事业健康发展。