【1039】【马念医药】医药领域爆发性潜质系列- HBV
【了解趋势，掌控未来】
【前言】HCV药物的突破成就了吉利德科学(GileadSciences)公司 (NasdaqGS: GILD)，使Gilead一跃成为世界级制药巨头，营收从2011年的83亿美元升到2015年的326亿美元，净利润从2011年的28亿美元增长到2015年的181亿美元，市值从2011年的299亿美元（建议前一日）飙升到2015年的1168亿美元。而这样的飞升主要来自于Gilead公司在2011年以110亿美元的“天价”收购了从事HCV治疗药物开发的Pharmasset公司，之后他们的HCV药物成功上市成为治愈乙肝病毒的颠覆性产品，而这一交易当时并不怎么被华尔街看好。HCV的攻克造就了“Gilead传奇” ，毫无疑问，HBV的攻克必将造就一个更大的新传奇，那这个新奇迹可能花落谁家呢？
医药潜在爆发性方向系列之一：谁将成为HBV治疗的新奇迹？
马念
2016年12月03日
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Summary 1. 全球现有慢性HBV感染患者人群数量巨大，高达2.4亿，此外，每年仍然有约1-3千万新发患者； 2. 慢性HBV感染是肝硬化和肝癌的高风险因素之一，每年死于慢病HBV感染及相关症状（包括肝硬化和肝癌）的患者超过68万之多； 3. 人体免疫系统在抗HBV感染中发挥核心作用，决定了感染自然病程的发展，免疫治疗方法是治愈慢性HBV感染的潜在手段之一； 4. 现有慢性HBV感染治疗药物的疗效很不理想，临床迫切需要更有效、更安全的新药，同时巨大的临床unmet needs使得一个能够大幅度提高临床治愈率的新药将拥有巨大的市场。； 5. 感染细胞内的cccDNA的持续存在、病毒DNA整合于宿主细胞基因组等因素是造成慢性HBV难以治愈的主要原因； 6. 在研的新型慢性HBV治疗方法包括HBV入胞抑制剂、cccDNA抑制剂、core蛋白调节剂/抑制剂、RNAi/siRNA、HBx抑制剂、多聚酶抑制剂、Caspid组装抑制剂、HBsAg释放抑制剂、TLR7/8/9激动剂、RIG-I/NOD2激活剂、抗PD1抗体、治疗疫苗、T细胞治疗，以及基因编辑等； 7. 慢性HBV感染治愈的“传奇”可能离不开联合应用免疫治疗和抗病毒治疗的两种方法； |
尽管Gilead的Sovaldi、Harvoni等药物(核苷类似物)作为聚合酶抑制剂已经可以治愈HCV，但HBV的治愈却存在着更多的挑战。
一、 慢性HBV感染人群数量巨大和市场需求规模
WHO HBV FACT SHEET数据显示,
全球范围：
· 估计现在共有约2.4亿人正患有慢性HBV感染（HBsAg阳性超过6个月）；
· 每年仍然有约1千万-3千万新发患者；
· 每年有超过68.6万患者死于慢病HBV感染相关症状，包括肝硬化和肝癌；
美国：现有约130万-300万人患有慢性ＨＢＶ感染; 每年有约4万新增患者;
欧盟：现有约2200万人患有慢性ＨＢＶ感染;
中国：有约9000万慢性HBV感染者;
巨大的患者人群数量和新增患者数量，决定HBV药物拥有千亿级市场前景；
二、 慢性HBV感染
l HBV是一种DNA病毒，以感染肝细胞为主，HBV本身对被感染肝细胞的破坏性不强，HBV感染后发生的肝细胞坏死主要是由于机体免疫系统的攻击所致，免疫系统在HBV感染的转归和慢性化病程进展中发挥着核心作用；
l 感染HBV后治愈不到5%的会发展为慢性HBV；但小于6岁的儿童如果感染HBV，发展为慢性的概率则将增加到20%-30%；而如果感染发生在婴幼儿期，则高达80%-90%将发展为慢性感染；
l 在慢性HBV感染的成人中，20%-30% 将发生肝硬化和/或肝癌;
三、 慢性HBV感染治疗药物和临床效果
· 现有上市的药物品种：现有两大类HBV感染治疗药物，共7个药物批准上市 (美国FDA)：干扰素类，比如皮下注射的长效干扰素PEG-IFN-α和 核苷酸类似物类（口服聚合酶抑制剂），比如Baraclude(entecavir) and Viread (Tenofovir)；
表：7个FDA批准上市的药物
数据源：Semin Liver Dis 2013.
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现有药物的临床疗效不理想，临床迫切需要更为有效、更为安全的新药：
长效干扰素通过包括免疫机制和直接抗病毒作用而发挥作用，用于一线治疗HBV感染，单独应用临床治愈率（Functional Cure）约在2-7%间，HBeAg阳性患者连续使用3年可以达到11%。但干扰素应用的一大制约是其皮下注射会隐身严重的系统性副反应，患者难以耐受，相当多患者因无法耐受而中途停药，直接影响最终的治疗效果；此外，患者对干扰素治疗的反应性不一，受感染的ＨＢＶ基因型、患者HBeAg状态等因素影响；
Viread等核苷酸类似物（NUCs）通过抑制聚合酶活性，也用于一线治疗HBV治疗，具有较好的安全性，且控制病毒的复制的作用较好，但最终的临床治愈率更低，不及干扰素，尤其是在HBeAg阴性患者中几乎是0治愈率；此外，NUCs药物的HBsAg转阴效果低下患者需要长期（5-10年）服药；
联合应用干扰素和核苷酸类药物可以有更好的疗效，但仍然很不理想；
表：干扰素、Baraclude和Viread治疗HBV感染疗效
数据源：AASLD HBV TreatmentGuideline 2016; Hepatology 2016
巨大的临床unmet needs使得一个能够大幅度提高临床治愈率的新药将拥有巨大的市场。（注：目前阶段这个“大幅度”一般是指25%-30%水平，而50%水平则可能将是“game changing”性的）；
四、 慢性HBV感染临床药物治疗指症、治愈标准和目标
上文反复提及HBV治疗的临床治愈这一概念，下面笔者再略揭示下HBV感染治疗指针和治愈标准。
HBV感染药物治疗指症
临床上一个确诊HBV感染的患者，是否开始接受药物治疗一般需要考虑患者的肝脏转氨酶水平、外周循环中的HBV DNA水平、HBeAg水平，以及临床阶段等因素，只有处于感染活跃期的患者才需要接受药物治疗；
表：HBV感染临床治疗指症
HBV感染治愈标准：对于慢性HBV感染治疗，一般有两种治愈标准，临床治愈（Functional cure）和 绝对治愈（Absolute cure）。前者是指患者经过治疗后血清HBsAg转阴，同时出现保护性抗S抗原抗体（非必须性要求），后者则是指治疗后在达到临床治愈的基础上还彻底清除感染细胞及其细胞内的cccDNA；
表：HBV感染临床治愈和绝对治愈标准比较
HBV感染治疗目标：首要目标是达到HBsAg转阴，即临床治愈，为达到该目标，一般需要先控制和降低病毒ＤＮＡ量，达到HBeAg转阴和病毒DNA水平转阴。当然，终极目标是消除患者体内的cccDNA和整合的病毒DNA。临床治愈是现阶段的主要目标，绝对治愈虽然美好，但近期比较难以达到；
五、 慢性HBV感染治疗存在的主要挑战
l cccDNA (covalent closed circular DNA) ：位于被感染肝细胞的细胞核内，其功能是充当HBV病毒所有ＲＮＡ转录和子代病毒复制的模板，因此cccDNA被认为是HBV病毒复制的根基，但和一般病毒感染不同，在HBV复制过程中，部分形成的Nucleocapsid 重新循环进入细胞核病转变为cccDNA，这样HBV cccDNA可以在被感染细胞存形成一个稳定的“储备池”，感染病程中，除了发生肝细胞死亡外其难以被清除，但在慢性HBV感染导致抗HBV的免疫力被抑制或耗竭，这导致HBV感染难以被现有的抗病毒药物治愈;
图：HBV复制周期
数据源：Hepatoma Research 2016
· HBV ＤＮＡ整合到宿主基因组中。在HBV感染的较早期的inactive阶段其病毒ＤＮＡ及有整合到宿主肝细胞的基因组中，并可以不断表达产生HBsAg和HBX 蛋白，整合的病毒DNA是HBsAg的另一个重要来源，在很多患者中即使病毒复制已经停止，但仍然有持续的HBsAg表达，而持续存在的HBsAg又反过来诱导机体免疫系统处于抑制或耗竭状态；
· HBV 复制速度快、慢性感染中机体针对HBV的免疫应答处于耗竭状态；
· HBV复制周期设计的环节较多，很多步骤，比如cccDNA的形成的具体机制还不完全清除，这也为新药研发带来难度；
六、 慢性HBV药物开发新策略，及部分相关公司和在研产品
随着HBV感染及病毒复制周期基础研究的进步，包括抑制病毒进入细胞、抑制病毒及S抗原释放、cccDNA调节剂、ＲＮＡｉ、免疫治疗、基因编辑技术等均被用于HBV感染治疗，这其中尤其部分免疫治疗技术和靶向cccＤＮＡ和Core Protein的药物正成为HBV治疗新星，具有更快、更大的突破性。这些方面的内容马念将在后面的几期中进行探讨
表：在研新型HBV感染治疗药物 
【下期预告】：重点探讨HBV治疗难点---cccDNA及相关药物开发公司。
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