当你还在关注肿瘤免疫疗法时，科研老司机们已经上路了

KERR

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跟据中国医药保健品进出口商会给出的数据，2016年全球处于研发后期的药物按治疗领域统计，抗癌药物排名第一，比例达到28%。此外，2016-2022全球抗肿瘤药物市场分析报告显示，抗肿瘤药物市场在2022年会达到惊人的1900亿美元，较2016年的832亿翻了一倍。

医药圈的朋友们对这一数字或许并不感到惊讶，近5年，抗癌药物的研究和上市始终备受关注。靶向抗癌新药确实为很多患者带来了生的希望，也因此创造了数个重磅级、销售额过百亿美元的奇迹。

但是我们也依然看到临床上普遍存在着接受抗癌治疗无效的病例。2月9日《Cell》杂志出版的癌症特刊犀利指出，癌症并不是一种疾病，而是基因组以及内环境应答等变化的复合产物。因此临床可以看到，目前针对单一靶点的癌症免疫疗法，例如包括抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4、CAR-T和TCR-T等，对于大部分病人并无显著效果。目前人类对于癌症机理和抗癌新药研究的认识或许只能说是冰山一角，想要完全攻克癌症，还不是几年内就能实现的目标，研发者确实任重道远。

随着小分子和生物制剂在试验和临床的成功，抗癌药物研究的方向也正在改变。那么未来抗癌药物研究该往什么方向发展？如何确定新的科研目标并实现呢？《Cell》帮我们问了一票科学前沿者，听听他们的观点。

很早以前我们就知道，癌细胞会采取适合其生长和保持其组织平衡的代谢状态生存，但随着研究的深入，近些年我们才发现肿瘤内部代谢网络更新程度之高以及变化路径的多样性，很多结果都令研究者感到震惊。

到目前为止，“肿瘤和其他细胞在微环境中代谢的相互作用”这一领域受关注较少。代谢不是细胞自主的，正相反，它反映的是肿瘤细胞和周围组织间的一种强制关系。而且，我们越来越欣喜地认识到，免疫细胞也同样深受代谢的影响，其中包括营养物质、金属物质和氧水平等因素。这些发现提示了潜在的创新治疗思路：在肿瘤、基质和免疫细胞所在的整合代谢空间中，细胞必须去竞争营养物质，或进入对彼此有利的依赖模式。那么我们完全可以通过改变营养物质的流量，吸引和激活正确的免疫细胞类型，从而对癌细胞造成损害。

但是如何实践呢？我们已知，溶质载体和ABC膜转运蛋白负责营养物和代谢物的流入、流出。这些转运蛋白在不同细胞类型中的表达有所差异，而且可以根据环境供应和内部需求做出回应。它们正相当于一种可贵的药物。那么，我们就可以在肿瘤的代谢游戏中，巧妙而安全地利用靶向的转运蛋白（又或许是组合形式）让免疫细胞健康、癌细胞饥饿，重建健康的组织稳态。

单克隆抗体目前主导着现代制药工业。由于化学治疗药物联合单克隆抗体可以实现靶向药物递送或与免疫系统相互作用，单克隆抗体取得了临床成功。

尽管有此进展，但该领域仍然存在挑战，包括如何找到最好的方法处理肿瘤异质性、快速耐药性，以及肿瘤有效跨过血脑屏障入侵等问题。

随着对疾病病理生理学理解的进展，以及生产蛋白质类生物制剂技术发展，“多特异性”蛋白质和“多表位”蛋白质已经进入我们的视线。前者的靶向目标是几个关键的生化途径，并可以进行调节；后者则可结合在相同靶标的不同位置，以提高功效。

研究人员还在探索肽和所谓的“替代支架”，它们像抗体一样，是模块化的，但也可带来潜在的益处，例如增强肿瘤自身的渗透性。

临床试验越来越多地结合靶向治疗，或将其与更传统的方式（例如化疗或放射）联合，以解决癌症的多方面问题。虽然这些方法带来了成本增加和毒性问题，但它们被证明更有效，并为癌症护理提供了新的标准。

在后基因组时代，和癌症相关的蛋白质已知有20,000种以上，但讽刺的是，现在超过20%的药厂，癌症药物开发项目的关注点却还局限在8种蛋白质上。

而且许多潜在药物的靶标虽然是酶，但是很显然，非酶蛋白质在癌症生物学中同样发挥着关键作用。只是目前，非酶类蛋白质的这种结构和调节类型是“无成药性”的，因为它们缺乏和小分子抑制结合的催化位点。可是，这种缺憾却特别适合转录因子，转录因子可以通过形成蛋白质复合物去调节基因的表达。

那么，究竟如何使蛋白质类药物的开发有所突破呢？RNAi和CRISPR为我们提供了一些线索。研究发现，RNAi和CRISPR可以阻止致癌基因的表达。但目前由于成本、表达和脱靶效应等问题，其临床潜力尚未完全发掘。而且，我们还需要更多新方法来确定蛋白质表达（以及功能）的调节剂。按理来说，新方法应当是基于小分子的，应当具有有利的药物特性，并具有对所有蛋白质（无论类型）的靶向潜力。

目前，通过泛素/蛋白酶体系统，使用小分子蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）诱导特异性蛋白质降解，是寻找“无成药性”蛋白质组的一种新兴方法。而通过正常的细胞质量控制机制选择去除不需要的蛋白质，所有类别的蛋白质都可以被小分子所控制，这样也能大大增加“成药性”蛋白质靶标的数量。

新药的发现是一项艰巨的任务，在进入新的生物学领域时更是如此，就像葛兰素史克开始表观遗传学的早期投资一样。究竟哪些表观遗传因素是决定或解释组蛋白代码与环境线索的响应，并能提供治疗干预希望的呢？为了解决这些问题，化学生物学与蛋白质组学的结合成了重要工具。

首先，我们发现，细胞在筛选调节靶向基因表达的化合物时，会产生生物活性小分子，这可影响表观遗传调节。我们使用上述化合物，通过质谱法分离鉴定出新的靶向目标种类，即BET溴结构域家族的表观遗传调节剂，其将用于小分子抑制。但这只是一个开始。我们特意针对围绕BET蛋白的大型达尔顿蛋白复合物，使用免疫亲和力和化学蛋白质组学方法的组合，去了解BET溴结构域家族表观遗传调节剂的功能和全面治疗的潜力。结果发现，在某些白血病中，通常与突变或转位的蛋白密切相关的复合物中竟意外地存在BET蛋白，这正好指示了BET抑制剂的治疗适应症，目前这一发现正在进行临床测试。

现在靶向表观遗传调节剂的候选药物具有巨大的希望，在化学和生物学现代技术发展的辅助下，更多表观遗传的生物学表现和在癌症之外令人兴奋的潜在治疗适应症仍在不断被发现。

“药物基因组”的概念已经指明，根据人类蛋白质组开发新药是颇具潜力的。而尝试开发无成药性的部分，例如蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs），是扩展靶点寻找空间，探索药物基因组之外与治疗相关的蛋白质的又一选择。

某些小分子配体存在的潜在干预点，可能是目前人类认知中前所未有的。过去二十年，蛋白激酶就从“前所未有”发展成了具有28个FDA批准资格的蛋白质家族。实际上，通过结构认知和计算等方法，我们可以前瞻性地分析蛋白质组的“配体能力”。这种分析可以认定未知蛋白质的特性，但其局限于无法预见诱导拟合绑定模式。而且鉴于目前人类对成药性的了解有着强烈的历史色彩和计算能力的局限，未来仍需要发掘更加有效的实验方法。

幸运的是，我们现在已经开始使用化学生物学和定量蛋白质组学的工具对成药性进行相对无偏差的估算了。根据实验确定药物基因组已在研究者的掌握之中。

Ref：

Where is the Future of Drug Discovery for Cancer?

Cancer: The Road Ahead

撰文：KERR

编辑：zoe

图源：Cell

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