国内首个预防宫颈癌疫苗批准上市 这些知识点你不可不知

葛兰素史克（GSK）7 月 17 日宣布，希瑞适®（人乳头状瘤病毒疫苗 [16 型和 18 型]）获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）的上市许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的 HPV 疫苗。

HPV 疫苗接种和宫颈癌筛查一起，将为中国女性预防宫颈癌提供更好的手段。希瑞适®在中国注册用于 9 到 25 岁女性的接种，采用 3 剂免疫接种程序，并有望在明年年初正式上市。

GSK 并表示，支持希瑞适®纳入国家计划免疫项目。这对于中国女性，不能不说是一个福音。

HPV 疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症，具有划时代的意义。

HPV 疫苗分为治疗性 HPV 疫苗和预防性 HPV 疫苗，治疗性 HPV 疫苗正在研发阶段，预防性 HPV 疫苗已经上市。

目前 FDA 已经批准了三种可以有效的预防 HPV 感染的HPV 疫苗，分别是默克公司的 GARDASIL®（佳达修）及 GARDASIL® 9（佳达修，九价重组人乳头状瘤病毒疫苗）和葛兰素史克的 Cervarix。GARDASIL® 为覆盖 HPV-16、18、6、11 的四价疫苗，GARDASIL®9 为覆盖 HPV 16、18、31、33、45、52 和 58 型的九价疫苗，Cervarix 为覆盖 HPV16 和 18 的二价疫苗。其中 GARDASIL®9 为 2014 年方获批准的新疫苗。  

在我国，葛兰素史克（GSK）的希瑞适®是首家上市的 HPV 疫苗。目前 CFDA 批准 HPV 疫苗进入临床的药企共有 5 家，递交临床申请的药企共 11 家，多为二价、三价、四价和六价疫苗。

当 HPV 感染组织后，其中部分病毒可以被机体自限清除，若病毒持续存在和感染，最终可能会发展为癌症。目前经无数的研究证实，高危型 HPV 的持续性感染是引起子宫颈癌前病变和宫颈癌的基本原因。而在 HPV 感染自然进程中，20 岁左右的女性 HPV 感染率最高。

根据 2014 年 WHO 世界癌症报告显示，2012 年，我国估计新增大约有 6.2 万新发宫颈癌患者，总发病率为 9.4 / 10 万人/年。虽然发病率较东亚地区及世界平均水平低，但由于我国人口基数大，每年新发病人数量占了全球的 12%。

宫颈癌是中国 15 岁至 44 岁女性中的第二大高发癌症，每年约有 13 万新发病例。每年, 中国的宫颈癌病例占全球的 28% 以上。在全球范围内, 平均每分钟即检查出一例新发病例，每两分钟就有一名女性死于宫颈癌。

2008 年，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森因揭示宫颈癌与 HPV 有关，获得了诺贝尔生理学或医学奖。

然而，高危型 HPV 不仅会诱发宫颈癌，而且还会诱导其他癌症的发生。根据美国最新一项分子流行病学调查显示，在以下 9 种癌症中均可检测到高危 HPV 型别 DNA 存在，特别是宫颈原位癌、肛门癌、宫颈癌中的 HPV 基因的分布比例高达 90% 以上。

来源：Saraiya M, et al. US assessment of HPV types in cancers: Implications for current and 9-valent HPV vaccines[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2015, 107(6): djv086.

1.HPV VLPs 诱发强烈的体液免疫反应，抗体滴度通常是自然感染的 10～100 倍。

2. 年龄较小时发生的免疫反应可产生更高的抗体滴度，且年龄特异性的抗体滴度也是年龄较小时免疫者更高（例如都是 12 岁时接种者的抗体滴度高于 15 岁时接种者）。儿童期接种 HPV 疫苗的效力多久发挥至今仍不清楚。

3. 抗体滴度男性较女性略高。 

4. 2vHPV 较 4vHPV 能诱发更高的针对 HPV16 和 HPV18 的抗体滴度，也能诱发更高的抗体滴度针对脱靶 HPV 基因型。无论是 2vHPV 还是 4vHPV，免疫后抗体滴度经过 1~2 年的高峰期后进入平台期，保持 8～9 年的稳定期，持续预防 HPV 感染。2vHPV 疫苗长期的抗体滴度慢于 4vHPV 疫苗。

对 HPV 起预防作用的抗体滴度阈值仍不清楚，抗体滴度或与预防有关但应在某个范围内才能完整的发挥作用。HPV 疫苗与其它疫苗（如 甲肝、乙肝、脑膜炎、破伤风、白喉和百日咳）联合应用并不影响 HPV 的免疫反应， 可与其它疫苗同时接种。

人群有效性随着年龄增加而下降。女性较男性发生更多 HPV 相关癌症，所以青少年女性进行 HPV 接种较成年女性或青少年男性更佳。目前尚无研究对比，但是接种疫苗的先后顺序是青少年女性、青少年男性、成年女性和成年男性。

美国疾控中心和美国妇产科学会推荐 9～26 岁女性接受疫苗接种，HIV 感染的 9～26 岁女性也建议接种 HPV 疫苗。鼓励女孩在暴露于 HPV 年龄来到前就进行 HPV 疫苗接种。当然，年龄的限制并非绝对的，关键是看有没有性生活，HPV 疫苗对于无性生活史的女性效果最佳，有性生活后 HPV 感染的机会增大，注射疫苗的预防作用会降低。

美国癌症研究所 CVT 研究的 post-hoc 分析显示，1 剂、2 剂和 3 剂 2vHPV 对 HPV 感染的预防有同等的作用，3 剂的接种至少提供部分预防 HPV 感染和相关疾病的作用， 完成 3 剂治疗后可减少 80%。

WHO 支持使用 2 剂 HPV 疫苗以增加依从性、减少 HPV 接种的花费。在 WHO 推荐前，几个国家如墨西哥、智利也将第 3 剂接种延迟至 60 个月时进行，因为前 2 剂接种非常关键，第 3 剂可能并不是必需的，2015 年墨西哥将开始执行 2 剂接种程序。有效性和接种次数间如何达到平衡仍需进一步探讨。

HPV 相关癌症多发生在性行为开始后的最初 10～15 年内，老年女性感染比例持续上升，与持续 HPV 感染存在或 HPV 疫苗外的基因型感染有关。

如果在中位性行为开始前的 5 年时进行 HPV 接种，保护作用要持续 20 年左右才能获得最大有效性。现有证据显示实验性单价 HPV16 疫苗、2vHPV 和 4vHPV 疫苗可诱发持续的免疫反应，而且抗体滴度明显高于自然感染诱发的抗体滴度，预防感染的作用可持续 8-9 年，当然临床试验不可能无限制的一直随访。