羟乙基淀粉风波及其临床应用
《国际麻醉学与复苏杂志》2015年第5期
羟乙基淀粉(hydroxyethyl starch，HES)应用于临床近60年，是目前临床应用最广泛的人工胶体溶液。2010年Boldt教授所作的多篇研究HES的论文被证实为学术造假后，在医学界引起了轩然大波；随后开展的与HES相关的大规模随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)和荟萃分析结果，对HES临床应用的安全性提出了一些新问题，引起了国内外医学界的广泛关注。作为一名麻醉医师，如何理性地看待这场风波?如何合理地使用HES成为临床备受关注的问题。
HES是一类由支链淀粉衍生出的相对高分子量的复合物。在人体内，天然支链淀粉被d一淀粉酶快速水解，支链淀粉的脱水基被羟乙基化后，则会减慢这个过程。HES的生物效应主要取决于三个方面：相对分子质量、羟乙基化程度(摩尔取代度)和羟乙基化部位(C2／C6比率)。相对分子质量高则扩容作用强，扩容时间长，但不易从肾脏排出；相对分子质量低则扩容强度小，扩容时间短，但改善微循环的作用强。羟乙基取代度的高低反映了HES耐受淀粉酶水解能力的大小，高取代度不易被水解，体内半衰期长，低取代度半衰期短，而高取代度HES因体内停留时间过长可能会发生凝血机能受损和体内蓄积。羟乙基在C2位取代比在C6位取代更能耐受Ot-淀粉酶水解，因而C2／C6比越高，代谢越慢。所以，HES系列产品的开发是通过合理调整相对分子质量、羟乙基取代度和C2／C6比这3个参数，以达到获得临床效果更佳产品的目的。迄今为止，HES经历了3代产品的推陈出新，以高相对分子质量和高取代度为特点的第1代HES(480／0．7)，有较长的扩容时间，易在体内蓄积，显著影响凝血功能和肾功能，过敏反应发生率高。以贺斯为代表的第2代HES(200／0．5)降低了平均相对分子质量和羟乙基化程度，其有效性和安全性有了显著改善，大大降低了副作用的发生率。以万汶为代表的第3代HES(130／0．4)，其相对分子质量分布更加集中，不仅减少了对血流动力学和凝血功能有不利影响的大分子HES比例，还减少了相对分子量低于肾阈值而被快速清除的小分子HES比例，这在保持与第2代HES同等扩容效力的同时，进一步减少了体内蓄积以及对肾功能和凝血功能的影响。然而，正当人们讨论以万汶为代表的第3代HES是较为理想胶体液的时候，一场席卷全球的“风波”事件把HES推上了风口浪尖。
事件的主角分别是德国Klinikum LudwigshafenHospital麻醉科的Boldt教授和((Anesth Analg>}杂志的主编Steven Shafer教授。2009年，Boldt教授在((Anesth Analg}}发表了l篇关于体外循环中应用白蛋白或HES对术后炎性因子与脏器功能影响的研究论文。这篇论文因以近乎完美的数据展现了HES的优势而成为此类文章中的明星。虽然HES价格较高，但与白蛋白价格比较，HES俨然是物美价廉。这使得很多读者产生了怀疑，不停有读者写信质疑其研究数据。杂志主编Steven Shafer也因此不得不写信，希望Boldt对这些质疑给以答复。然而Boldt的态度是：不予回应!Shafer教授因此联系了Boldt所在医学院所属的州医学协会，该协会随即启动调查程序，几个月后发布调查报告：Boldt的研究并未经伦理委员会批准，没有签订知情同意书，Boldt所在医院已经多年未使用过白蛋白，白蛋白的生产商也说从未给Boldt所在医院配送过白蛋白。后经查证，Boldt教授自1999年以来共发表了1 15篇论文，这些论文基本上是涉及HES和6％HES(130／0．4)的临床研究，其中90篇未获得该院伦理委员会批准或根本未进行临床研究，成为学术界造假的“典范”。
事件败露后，在全球范围内掀起了一个重新验证HES临床作用的研究热潮。2012年国际权威杂志《N Engl J Med》先后发表了影响较大的专门针对HES的。和CHEST研究。6S研究是北欧六国26家医学中心的重症监护室(ICU)共同完成的RCT，目的是评估6％Tetraspan(130／0．42)与醋酸林格液复苏对严重脓毒症患者病死率和肾功能的影响。该研究共纳入了798例患者，结果显示，HES组90 d病死率高于醋酸林格液组(51％比43％，P=O．03)，HES组90 d肾脏替代治疗(renal replacementtherapy，RRT)率高于对照组(22％比16％，P=O．04 oCHEST研究是大洋洲32家医学中心完成的比较6％Voluven(130／0．4)与生理盐水用于重症患者液体复苏疗效的临床试验，共纳入了7 000例重症患者。结果显示，HES组90 d病死率与生理盐水组之间差异无统计学意义(18％比17％，P=0．26)，HES组RRT治疗率高于生理盐水组(7％比5．8％，P=0．04)。2013年，加拿大学者在(JAMA>。上发表了1份对38个涉及HES、晶体液、白蛋白及明胶临床比较研究文献的荟萃分析。该荟萃分析共纳入10 880例重症患者，其结果显示，与其他液体比较，接受HES的重症患者死亡危险比为1．07，肾功能衰竭危险比为1．27；去除Boldt的造假文章，死亡危险比为1．09，肾功能衰竭危险比为1．32。同年，《JAMA》又发表了l篇法国、比利时、北非和加拿大57家医疗中心ICU对非脓毒性低血容量休克患者液体治疗临床试验的文章，含括4 857例患者。其结果显示，28 d病死率在胶体液组(包括HES)患者与晶体液组患者之间差异无统计学意义(25．4％比27％，P=0．26)，而胶体液组患者的90 d病死率显著低于晶体液组(30．7％比34．2％，P=O．03)，两组间RRT治疗率差异无统计学意义(11．0％比12．5％，P=O．19)。
2013年5月，((Intensive Care Med。发表了1篇关于HES(130／0．4旬．42)对严重脓毒症患者病死率影响的荟萃分析，共纳入6项RCT研究(3 033例患者)，结果显示，尽管HES组患者28 d的病死率与晶体液组差异无统计学意义(P=0．24)，但90 d的病死率明显增加(P=0．02)，RRT治疗率明显增加(P=O．01)，接受输血治疗者明显增加(P=0．001)。结论是，对脓毒症患者使用HES液体复苏会增加患者病死率，应避免使用。同年7月，(CochraneDatabase Syst Rev》发表l篇比较HES与其他液体治疗对肾功能影响的系统评估(42项研究函括1 1 399例患者)。其总的结果为：与其他液体治疗群体比较，HES治疗群体中需RRT治疗和肾功能衰竭的风险明显增加。分层分析表明，虽然脓毒症或非脓毒症患者使用不同制剂的HES后的RRT治疗率及肾功能衰竭(RIFLE-F)的发生率差异无统计学意义，但脓毒症患者组发生肾脏损害(RIFLE-R)和肾脏损伤(RIFLE-I)的风险高于非脓毒症患者组。该结论为：目前所有的HES产品都会增加患者急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)和RRT风险，并且任何一种HES的安全剂量尚未确定；在大多数情况下．HES临床应用的风险似乎会超过获益，应采用交替的液体治疗方案以替代HES产品。
2014年2月，《J Crit Care》到发表了l篇截止到2013年2月的荟萃分析，包括4 624例脓毒症患者，结果显示，与晶体液比较，HES组发生AKI的风险比为1．24，需要RRT治疗的风险比为1．36，输注红细胞的风险比为1．14，90 d死亡风险比为1．14。同年9月，((Ann Intern Med}。发表了1篇关于感染性休克患者液体复苏的系统回顾和网络Meta分析，文献来源于MEDLINE和EMBASE／ExcerptaMedica(截至2014年3月)，ACP Journal Club、CINAHL、HealthSTAR、Allied and ComplementaryMedicine Database和Cochrane Central Register ofControlled Trials(截至2012年12月)。其中包括14项研究(n=18 916，干预时间24 h～90 d，随访30 d～1年)。结果显示，与晶体液复苏比较，HES有较高的病死率，与晶体液或HES复苏比较，白蛋白的病死率低。
如上所述，鉴于HES对重症患者的不利影响，我们须思考HES对肾功能影响的病理生理学基础是什么?不同的HES溶液是否对肾功能的影响不同?其他胶体溶液的应用是否也会影响肾功能?手术患者是否能够安全使用HES溶液?当然这些问题我们还不能非常明确地找到肯定的答案。但事物都具有两面性，对重症患者，尤其是重度脓毒症或脓毒性休克患者，由于病情及其演变的纷繁复杂，而且众多影响因素互相干扰，很难界定单一的影响因素(例如HES)是导致患者病死率增加的独立因素。另一方面，HES相对分子质量(如万汶130xlO，)超过肾过滤的阈值(70x103)，存在有高胶体渗透压致肾小球滤过率降低和经代谢肾小球滤过后致肾小管堵塞，诱发AKI的风险。对肾功能正常的患者而言，肾脏本身具有一定的代偿功能，使用一定量的HES后患者的肾功能可完全保持正常，这可能是肾功能正常的手术患者可安全应用HES的原因所在。近两年发表的文献也提示HES在一定剂量范围内使用对肾功能正常的手术患者是安全的。2013年(Anesth Analg))。发表了1篇关于HES用于手术患者安全性的荟萃分析，该荟萃分析共收录了59项研究，4 529例手术患者，均为6％HES(130／0．4)与其他晶体或胶体溶液的RCT试验，结果显示，HES不增加手术患者病死率并对患者肾脏无副作用，不增加血肌酐水平和RRT治疗率(39项研究，3 389例患者)，不增加手术失血(38项研究，3 280例患者)和输血量(20项研究，2 151例患者)。
同年，(Anesthesiology}发表了1篇荟萃分析，共纳入1 230例外科手术患者，均为6％HES(130／0A)与其他晶体或胶体溶液比较的17项RCT试验。该分析结果显示，血肌酐的影响差异无统计学意义(P--0．65)，急性肾功能衰竭差异无统计学意义(舟0．98)，患者需要RRT治疗率差异无统计学意义(P=0．85）
虽然，2014年1月(Br J Anaesth}。发表了l篇包括1 567例手术患者的系统回顾和Meta分析，发现6％HES组的病死率和AKI发病率与非HES组之间差异无统计学意义，作者同时表明，由于缺乏明确的获益，不推荐6％HES在外科患者中的应用。但在同年11月，<
由于HES可以增加某些患者的病死率和出血风险并造成严重的肾脏损伤，美国食品药品监督管理局(FDA)于2013年6月24日在官网上对HES的使用还是发出了“黑框警告”，并建议：①不能用于成年危重患者，包括败血症和ICU患者；②肾功能不全者避免使用；(④出现肾功能损伤时应停用；使用后应持续监测肾功能至少90 d；⑤体外循环心脏手术患者应避免使用；⑥一旦出现凝血功能障碍，应立即停用。欧洲药物风险警戒委员会(PRAC)甚至将脓毒症(血液细菌感染)、烧伤或重症患者列为HES的使用禁忌证，并给出了患者输注HES的时间不应超过24 h和使用后至少监测肾功能90 d的建议。
既然人体血液是由胶体液和晶体液两部分组成，那么我们就不能因晶体液而否定胶体液，也不能因胶体液而排斥晶体液。关键是区别不同剂型和选择合适的治疗对象以及使用剂量。我们不能因单方面强调HES肾脏损伤等副作用而否定其快速有效扩容以挽救患者生命的效力。对于重症创伤和脓毒症患者，因其血管内容量状态、心血管功能(低排高阻、高排低阻)、毛细血管渗漏程度、受累器官数目和其功能状态、全身炎性反应程度和疾病病程等不同，HES可表现出不同的干预效果。而对于手术麻醉患者，给予包括HES在内的液体，维持患者合理有效的血容量，有助于组织灌注和氧合，对患者的预后有一定的积极意义。俗话说：“入山问樵，入水问渔”，对液体复苏优劣的研究与评价应该回9-3复苏的本身，而不应扩大到方方面面。鉴于脓毒症的复杂性，我们不应将长期的预后简单地9-5咎于某一项治疗，而应综合分析评价液体复苏对患者预后的影响可能更客观、更具有说服力。最近，法国的一项包括15家医院ICU的435例严重脓毒症患者应用HES或电解质液容量复苏的多因素回归分析结果显示，脓毒症早期AKI的风险因子与输入的电解质或胶体液无关(P=0．24)L23J。这至少给我们对HES在液体复苏中作用的再认识提供了新视角。
尽管HES已经经历了3代产品的推陈出新，通过合理调整相对分子质量、羟乙基取代度和C2／C6比这3个参数，以达到增强扩容效力和降低副作用的最佳配比L24J。然而，不可否认，HES本身也是一种药物，如同其他任何药物一样都有其适应证与副作用，不能因为副作用而否定其在临床的应用。我们应该在使用的过程中，不断总结完善药物的适应证与禁忌证，以指导后期的临床应用才是正确、客观的方法。最近，首个对健康志愿者进行的输注生理盐水与平衡液的对比研究显示，生理盐水同样可造成肾脏血流灌注损害，并认为与高氯血症导致肾血管收缩有关。一项对创伤后液体复苏的随机双盲对照研究显示，勃脉力A(Plasma-Lyte A)比生理盐水更能改善创伤后24h内患者的酸碱平衡状态和较少的高氯血症。另一项1 533例ICU患者(760例比773例)限制输注生理盐水的研究显示，限制性输注生理盐水组患者血肌酐升高的水平低(14．8 la,m01]L比22．6mol／L，P=O．03)、AKI的发生率低(8．4％比14％，P<0．001)，RRT治疗率低(6．3％比10％，P=0．005)。由于第3代HES以生理盐水为溶剂，有高氯的不良作用；故新的HES制剂“万衡”是把万汶中HES载体用醋酸林格液替代了生理盐水，以醋酸盐作为HES载体，还可作为碱性缓冲剂能够被直接氧化和利用。可以推测，“万衡”上市后将会引发新一轮的研究热潮，复苏中晶胶之争还远未结束。
虽然Boldt教授被历史定在了耻辱柱上，但Boldt教授事件掀起的HES“全球研讨会”却意义深远。首先，风波活跃了我们的思维，让我们不再迷信权威。即使是权威人士、权威期刊发表的论文，亦需对其结果进行理性思考，结论也不能任意外延。其次，风波让我们学会了尊重事实、理性思维。尊重临床疗效这一终极目标，而不能妄自闭门造车。第三，风波让我们理性选择，因为只有合理的选择使用，才能扬HES之所长，避其之所短，才能让HES更好地为患者服务。