羟乙基淀粉在感染性休克液体复苏中的地位

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感染性休克是临床常见重症疾病,发病率逐年增加,病死率居高不下。早期充分液体复苏恢复有效循环血量是感染性休克治疗的关键措施,而复苏液体种类的选择仍存争议,也是临床尤其关注的问题。

人工胶体因分子量大、在血管内存留时间长等药理学特性,能更少用量、更快达到血流动力学稳定,是感染性休克时最常用的复苏液体。羟乙基淀粉是临床常用的人工胶体。

但近年来的多项多中心随机临床研究羟乙基淀粉在严重感染及感染性休克中的应用 (Scandinavian Starch in Severe Sepsis and Septic Shock6S),及晶体与羟乙基淀粉试验(Crystalloidsversus HydroxyEthyl Starch Trial, CHEST) 研究,结果发现,羟乙基淀粉复苏并不减少复苏液体量,可能增加患者 90 d 病死率及肾脏替代治疗 (RRT) 率。

但最新晶胶复苏(Colloids Versus Crvstalloids for the Resuscitation of the Critically IllCRISTAL) 的研究提示,掌握好适应证及复苏剂量,胶体复苏仍存优势,胶体复苏能改善患者脏器功能及降低病死率。现就羟乙基淀粉复苏对感染性休克患者预后、血流动力学及器官功能的影响进行分析,探讨优化感染性休克复苏液体使用的策略。

一、羟乙基淀粉感染性休克患者预后的影响

Rivers 等提出,感染性休克患者尽快达到血流动力学稳定状态可以改善患者预后。与晶体液相比,羟乙基淀粉复苏能更快纠正血流动力学紊乱,理论上应该改善患者预后。然而,6S 研究提示,羟乙基淀粉增加重症感染患者 90 d 病死率;CHEST 研究发现,羟乙基淀粉复苏不降低 ICU 患者病死率,理论与临床研究结果相悖。

最新的 CRISTAL 研究提示,羟乙基淀粉复苏降低患者 90 d 病死率。CRISTAL 研究纳入 2 857 例急性低血容量状态、需要紧急液体复苏的患者,入组时所有患者收缩压 93 mmHg(1 mmHg =0. 133 kPa),心率 105 /mm,中心静脉压 (CVP)7mmHg,肺动脉楔压 12 mmHg,心指数 2.8 Lmin-1m-2,尿量 40 ml/h,乳酸 2.3 mmol/L,随机分为胶体组和晶体组,两组患者基本情况无差异,行不同类型液体复苏,其中胶体组羟乙基淀粉使用比例占 68. 8%,结果显示,28 d 病死率胶体组与晶体组无差异(25. 4% 27%P=0.26),而 90 d 病死率明显降低(30. 7% 34. 2%P=0.03)。

深入剖析 6SCHEST 研究不难发现,2 项研究纳入的患者在不需要大量液体复苏的情况下输注大量羟乙基淀粉,且未进行容量反应性评估,极易导致容量过负荷,增加患者病死率。6S 研究患者在入组前已行液体复苏,平均输注液体量达 3 000 ml,且以羟乙基淀粉为主;

入组时,患者 CVP(10mmHg)、中心静脉血氧饱和度 (Scv0275%)、尿量均达到早期目标导向治疗(EGDT) 目标,且血乳酸约为 2.0 mmol/L,在这样的情况下继续长时间应用并大量输注羟乙基淀粉,极易引起容量过负荷。而大量研究显示,液体过负荷可增加患者急性肾损伤 (AKI) 的发生率及病死率。

大量输注羟乙基淀粉影响凝血功能,可能增加患者病死率。羟乙基淀粉输注后使其滞留在血管内的时间较长,输注过量引起血液稀释,导致对血制品的需求增加。6S CHEST 研究中,羟乙基淀粉组输注的血制品明显高于对照组,而血制品输注是 ICU 患者病死率的独立危险因素。因此从凝血功能角度看,在不需要液体复苏时输注羟乙基淀粉同样会增加病死率,由此可见,羟乙基淀粉复苏的时机及剂量不同,患者的预后不同。

二、羟乙基淀粉感染性休克血流动力学的影响

由于羟乙基淀粉渗透压高,滞留在血管内的时间长,因此与等渗晶体液复苏相比,在感染性休克早期、血流动力学极不稳定的情况下,羟乙基淀粉可以更快纠正血流动力学异常,且用量相对较少。

Guidet 等发现,在严重全身感染早期,在达到血流动力学稳定时,胶体组较晶体组早 2.5 h羟乙基淀粉复苏用量明显少于晶体组 [(1 379±886) ml (1 709 +1 164) mlP=0.018 5]。其他回顾性及小型临床研究也证实,在复苏 96 h 内,品胶用量约 1.41;复苏 24 h 内,晶胶用量约 21。由此可见,胶体液复苏容易维持血流动力学稳定。

6S CHEST 研究结果显示,羟乙基淀粉复苏并未在血流动力学及液体用量上体现出优势,但其研究设计方案均存在不足。6S 研究,患者入组前已行液体复苏,入组时患者基本获得血流动力学稳定;CHEST 研究,尽管患者在入 ICU 前并未行液体复苏,但入 ICU 至试验入组的平均时间达 10 h,且患者试验入组时 CVP、乳酸与 6S 研究无显著差异。

2 项研究的数据表明,患者在入组前容量状态基本能保证组织灌注,不需要额外进行大量液体复苏。遗憾的是,研究未准确评价患者的容量状态及容量反应性。因此,6S CHEST 研究均不能真实地反映羟乙基淀粉的复苏效能及减少液体用量的特性。

三、羟乙基淀粉感染性休克脏器功能的影响

1羟乙基淀粉复苏对感染性休克肾脏功能的影响:应用羟乙基淀粉复苏可能出现 AKI 是临床医生最为关注的不良反应。动物实验发现,临床推荐剂量 6% 羟乙基淀粉 130/0.4 感染性休克绵羊的肾功能无不利影响。然而很多临床研究提示,羟乙基淀粉存在肾毒性。Brunkhorst 等研究显示,羟乙基淀粉可以导致剂量依赖性的肾损伤,增加患者 RRT 率。低取代级羟乙基淀粉同样具有肾毒性作用。6S CHEST 研究均提示,羟乙基淀粉增加患者 RRT 率。

感染性休克液体复苏前,有效循环血量不足,肾脏灌注急剧减低,此时如果能够迅速纠正低血容量状态,改善肾脏灌注,有利于肾功能的恢复。从这个角度分析,感染性休克液体复苏时,羟乙基淀粉有利于肾功能的恢复。然而临床研究结果与其相反,究其原因是在组织灌注基本保证、不需要进行大量液体复苏的情况下输注羟乙基淀粉羟乙基淀粉过量影响肾脏功能。

6S CHEST 研究在这一方面同样存在缺陷。首先,研究患者入组时已不需要大量液体复苏,而这两项研究使用了大量的羟乙基淀粉;其次,尽管 RRT 率增加,但未制定统一的 RRT 的指征;更有意思的是,CHEST 研究通过对 AKI 分级分析发现,相比生理盐水,羟乙基淀粉复苏组存在 AKI 危险的患者(54. 0% 57. 3%P=0.007)和 AKI 的患者(34. 6% 38%P=0.005)数较少、尿量增加,提示肾脏灌注得到改善;再者,6S 研究纳入人群中部分患者存在基础肾功能不全。

CRISTAL 研究排除了慢性肾功能不全患者,且仅在紧急容量复苏情况下应用胶体,结果显示,胶体组患者 7d 28 d RRT 存活时间与晶体组相比无差异。因此正确把握羟乙基淀粉输注时机及用量,可能不会造成肾功能损害,甚至是有利的。

2羟乙基淀粉复苏对感染性休克凝血功能的影响:羟乙基淀粉分子量越小、取代级越低、对凝血功能影响越小。体外研究发现,羟乙基淀粉 130/0.4 可能通过血液稀释、获得性纤维蛋白原减少、血小板功能减退等影响凝血功能。但 CHEST 研究,胶体组与晶体组凝血功能异常发生率无差异(4. 8% 4.0%P=0.13)。

6S 研究,胶体组与晶体组严重出血并发症发生率也无差异(10% 6%P=0.09),胶体组对血制品需求高于晶体组 (1 340 ml 1 055 mlP=0. 003),可能原因是羟乙基淀粉输注过量、血液稀释。因此,限制输注剂量,采用低分子量、低取代级的羟乙基淀粉可能不增加感染性休克患者出血风险。

3羟乙基淀粉复苏对感染性休克心肺功能的影响:羟乙基淀粉复苏不增加感染性休克患者心肺负担。胶体复苏存在早期达到血流动力学稳定状态且减少液体量的特性,而限制性液体策略已被证实可以减轻组织水肿尤其是肺水肿,改善氧合。CHEST 研究也发现,羟乙基淀粉组心功能衰竭发生率明显低于晶体组(36. 5% 39. 9%P=0.03)。

CRISTAL 研究显示,胶体复苏组 7d 28 d 未行机械通气、未使用血管活性药物的存活时间均明显长于晶体组。由此推测,合理应用羟乙基淀粉行液体复苏,可能有利于循环稳定及肺保护,但仍需进一步研究证实。

四、羟乙基淀粉感染性休克液体复苏中的应用前景

羟乙基淀粉复苏对感染性休克患者预后、血流动力学及器官功能的影响来看,只有把握好羟乙基淀粉输注时机,严格控制输注剂量,才能将羟乙基淀粉的副作用最小化,优势最大化。

1.人工胶体复苏时机:基于感染性休克的病理生理特点及羟乙基淀粉的副作用,在血流动力学不稳定时输注羟乙基淀粉可能有益,而一旦血流动力学相对稳定,输注羟乙基淀粉则可能有害。

近来有学者提出,羟乙基淀粉的使用限于感染性休克血流动力学极不稳定、需要紧急容量复苏时,即感染性休克 6 h 内,存在低血压或心动过速、少尿或无尿、血乳酸 >5 mmol/LScv02<70%,容量反应性阳性,并严格按照 EGDT 行血流动力学及氧代谢复苏;此外,考虑羟乙基淀粉可能存在的肾脏毒性,不建议基础存在肾功能不全的患者使用其复苏,也不建议经积极液体复苏仍无尿的患者继续使用其复苏。

2羟乙基淀粉联合晶体液复苏:羟乙基淀粉作为大分子物质,肾脏不良反应与累积剂量呈正相关,可能机制为高渗性损伤、高血液黏滞性引起微循环病变等,因此每日剂量不超过 50 ml/kg。研究发现,羟乙基淀粉 130/0.4 0.42 累积剂量低于 50 ml/kg,不良反应明显降低,且剂量越低,并发症越少。

近来有学者提出,为避免可能存在的高渗性肾损伤、羟乙基淀粉相关肾脏微循环障碍,复苏同时给予晶体液,降低尿渗透压及血液黏滞性,减少其相关肾损伤。

为证实这一想法,淀粉评价研究 (BaSES) 感染性休克患者行胶体复苏时,每输注一份胶体液同时给予等量晶体液,预试验结果提示羟乙基淀粉复苏改善患者生存率,不增加患者肾损伤发生率。这为优化胶体复苏提供思路。寻找最优化的胶体液及晶体液输注比例、兼顾复苏效能及安全性是今后研究的一个方向。

3.优化人工胶体产品:除了平均分子量、取代级,羟乙基淀粉的加工材料也是影响其特性的重要因素。玉米或土豆加工的羟乙基淀粉,不但在取代级、取代形式上存在不同,且在生物黏度、带电荷等生物化学作用方面存在差异。

对健康志愿者的研究发现,土豆加工的羟乙基淀粉 130/0. 42 在体内清除速度较玉米加工的 130/0.4 快,可能由碳 2 羟乙基化的差异引起,提示降低碳 2 羟乙基化可能对加快羟乙基淀粉的体内清除更具意义;这为优化羟乙基淀粉的结构、合成更安全有效的羟乙基淀粉提供参考。

溶剂的种类也是影响羟乙基淀粉临床结果的重要因素。相比平衡盐溶液,0. 9% 氯化钠作为高氯溶液,可能引起 AKIChowdhurv 等发现,生理盐水较平衡盐溶液明显降低患者肾脏血流速及皮质灌注。Yunos 23 亦发现,限制含氯液体的输注明显降低重症患者 AKI RRT 的发生率。提示平衡盐溶液作为溶剂优于生理盐水。

目前认为,经土豆加工制作、以平衡盐溶液配制的 6% 羟乙基淀粉 130/0.4 可能更适合于临床。动物实验发现,平衡胶体液在纠正感染性休克大鼠血流动力学及肾脏微循环灌注方面优于非平衡胶体液,但平衡胶体液对肾脏远期功能的影响有待进一步研究。人工胶体的优化仍在继续。

综上所述,基于感染性休克的病理生理及羟乙基淀粉的特点,尚不能充分表明输注羟乙基淀粉感染性休克患者一定有害。合理把握复苏时机、严格控制输注剂量、优化产品特点,羟乙基淀粉感染性休克液体复苏巾仍有一定地位,复苏时机、剂量及种类需要更多临床研究证实。

文章摘自《中华内科杂志》2014 9 月第 53 卷第 9 P749-751文章作者:嵇丹丹谢剑锋杨毅






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