HPV疫苗问世10年终于将在国内上市

接种预防宫颈癌的疫苗不用再跑香港或国外了。18日，葛兰素史克（GSK）公司宣布，希瑞适(人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗[16型和18型])获得中国食品药品监督管理总局的上市许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗。这也意味着，2006年全球首支HPV疫苗上市十年后，HPV疫苗终于在中国上市。据了解，希瑞适在中国注册用于9-25岁的女性接种，采用3剂免疫接种程序，将有望在明年年初上市。

　　中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科主任林仲秋在接受羊城晚报记者采访时表示，接种这一疫苗的女性，最好在9-25岁、初次性经历之前接种，效果最好，超出这个年龄段的女性，可以视自身经济状况而定，但值得注意的是，超出年龄段、又感染了HPV病毒的女性接种效果将打折扣。

　　大部分宫颈癌因HPV感染

　　宫颈癌是中国15岁至44岁女性中的第二大高发癌症（第一是乳腺癌），每年约有13万新发病例。每年， 中国的宫颈癌病例占全球的28%以上。在全球范围内，平均每分钟即检查出一例新发病例，每两分钟就有一名女性死于宫颈癌。研究发现，绝大部分宫颈癌都是因为感染HPV造成的。HPV是最常见的性传播疾病，多数感染者并不自知。2006年，全球首支HPV疫苗问世，目前在全球范围内应用的HPV疫苗有两种，其中一种是四价疫苗（沙达修），可以防治HPV16、18、6、11型病毒，另一种则是二价疫苗（希瑞适），针对HPV16和18病毒的感染。据了解，目前大部分宫颈癌的发生都与HPV16、18有关。

　　超龄女性接种效果减半

　　林仲秋告诉记者，目前他所接触到的宫颈癌患者以40-60岁的女性居多。而GSK表示，目前希瑞适在中国注册用于9-25岁女性的接种，那么，是否有必要接种这个疫苗？超出这个年龄段接种还有没有用呢？

　　对此，记者了解到，全球多个国家已证实HPV疫苗的应用有助于减少宫颈癌的发生，但是对于个人而言是否有必要接种HPV疫苗还取决于年龄和是否感染等因素。还有值得注意的是，HPV疫苗不能预防所有HPV类型的感染。

　　林仲秋则表示，这一疫苗的首选人群是9-25岁的年轻女性，最好是在有性生活之前完成。超出这一年龄段的女性是否要接种这一疫苗，可视乎自身经济状况决定，但他特别指出，在9-25岁年龄段接种的效果最好，有效率高达97-98%；超出这一年龄段、同时又曾经感染过HPV病毒的女性接种疫苗的有效率则仅为44%。“并不是说这些人不需要接种，而是目前的研究表明，在9-25岁、还没有性生活时接种的性价比最高。”林仲秋说。

　　已婚女性应定期进行检测

　　那么，打这一疫苗是否能够终身免疫？对此，记者了解到，有研究表明，接种HPV疫苗后4-5年仍有保护效力，但由于这一疫苗上市仅10年，其长效性还需要长期观察和进一步研究才能确认。

　　林仲秋表示，即使接种了HPV疫苗的女性也不能预防所有引发子宫颈癌的HPV类型，已婚或有性生活的妇女还应定期进行宫颈癌筛查以便尽早地发现宫颈癌及癌前病变。以美国为例，用HPV疫苗10年后，宫颈癌前病变患者减少了一半。

　　据介绍，早期宫颈癌通常没有什么症状，等到出现分泌物多、白带异常、接触性出血，多半已是中晚期。因此，最好的防治手段，除了及早注射HPV疫苗外，决不能忽略定期做宫颈筛查，包括常规妇科检查、宫颈细胞学检查等。

　　广州复大肿瘤医院肿瘤预防与康复中心主任李家亮也表示，因为宫颈癌的元凶HPV病毒有很多种亚型，而目前应用的疫苗是针对当前感染几率最高的几种研制出来的，仅覆盖了两种或四种高危型的HPV病毒。所以，即便注射了HPV疫苗，只能说降低了宫颈癌的发生率，不等于绝对不会得宫颈癌。

　　注射HPV疫苗的合适人群

　　宫颈癌是一种人类乳头瘤病毒（HPV）在作祟。HPV病毒有200多种类型，该病毒通过性行为传播。在已发现的200多种类型的HPV病毒中，HPV16型和HPV18型是高危型病毒。葛兰素史克生产的Cervarix（商品名希瑞适），为二价苗，免疫对象为HPV16型和HPV18型病毒，已经获批、预计明年在国内上市的就是这款疫苗。另外一家生产HPV疫苗的公司是默沙东，世界上第一支宫颈癌疫苗（即HPV疫苗）2006年在美国上市，就是默沙东公司推出的加卫苗（Gardasil），为四价苗，针对HPV6、HPV11、HPV16、HPV18四种病毒，后来该公司又推出了九价苗，估计能预防90％的宫颈癌。二价和四价宫颈癌疫苗在全球宫颈癌平均预防率达到70％。中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所流行病学研究室主任乔友林对《财经》记者分析称：二价宫颈癌疫苗，对国内人群的预防率更高，达到84.5%，高于全球平均值。上述两款疫苗目前已经获得英国、澳大利亚等100多个国家及地区（包括香港、澳门和台湾）批准使用，接种了上亿剂。9岁至26岁是接种最佳年龄段，理论上男女都可以接种。HPV病毒，可引发男性的尖锐湿疣、肛门癌、口咽癌等，所以男性注射HPV疫苗也是一种科学的防护手段。不过，此次在国内获批的疫苗适用于9岁——25岁的女性人群接种。女性注射HPV疫苗的最佳接种人群是没有发生过性行为的女性，初潮前后接种效果最佳。美国食品和药品管理局（FDA）为HPV疫苗标注的接种年龄为9岁至26岁之间。“理论上讲，因为小孩子的免疫机制比大人好，打了疫苗产生的抗体会比大人高些。”中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所副教授赵方辉此前对《财经》记者解释，“一群女性，当然群体年龄越小，发生性行为的人数越少，疫苗的保护效果也就越好。”由于宫颈癌疫苗只可用于预防，对于已经感染病毒的患者并无治疗作用，因此，最佳接种人群是未发生过性行为的女性。有研究显示，宫颈癌疫苗的保护效果随着接种人群年龄的增长而急速下降，因此，女性在初潮前后接种效果最佳。虽然FDA的现有研究认为，HPV疫苗不能保护26岁以上的女性。Cervarix使用了一种特殊佐剂，从而有助于增强免疫反应，延长疫苗的保护时间。葛兰素史克公司在收集分析相关数据，准备向FDA递交申请，证明26岁－45岁人群使用Cervarix同样有效。澳大利亚现已批准Cervarix的适用范围为：10岁－45岁的女性。香港防癌协会认为超过26岁也可以接种，因为即使已经感染了HPV，也不一定正好感染到了疫苗对应的所有亚型。总而言之，26岁至45岁的女性，接种HPV疫苗，效果会差一点儿。进口药物确需考虑不同人种对药物的安全性和有效性可能产生影响。医学伦理专家邱仁宗曾对《财经》记者分析，宫颈癌疫苗已经在台湾、香港等地区开展过临床试验，从伦理学上考虑，此款疫苗推广至华人使用并不存在问题。

　　预防宫颈癌的两大手段

　　宫颈癌是全球第二大妇女常见恶性肿瘤，发展中国家更是这种疾病的重灾区，由于诊治条件落后，每年有20万人因此死亡，占全球因此死亡人数的80％。此前原卫生部公布的数据是，中国每年新增宫颈癌病例超过13万人，死亡人数约为3万人。全球疫苗免疫联盟（GAVI）预计，若不及时干预，未来发展中国家宫颈癌的死亡率将占到全球90％。疫苗注射作为一级预防手段，被世界公认为是消除疾病最有效的方法。因此，世界卫生组织（WHO）将宫颈癌视为最有可能被消灭的癌症。宫颈癌疫苗已经和流感、麻疹等疫苗一样，被纳入美国儿童疫苗项目（VFC）。家庭经济状况不佳者，则可以通过联邦基金获取免费接种。中国受到HPV病毒感染人群，有“双高峰”的情况。乔友林分析，中国受到HPV病毒感染的高峰群体，多为40岁左右的中年妇女。美国的感染高峰出现在20岁左右女性人群。“年轻的时候身体抵抗力强，感染高峰出现在这个阶段，患病风险不大。而中国妇女到了30多岁开始感 染率上升，由于免疫力减弱，排除病毒困难，造成持续感染，引发癌症的可能性更大。”乔友林说。然而，随着性观念的进一步开放，中国的感染率呈逐年递增趋势，性行为的提前，致使中国在20岁左右的年轻女性人群中也出现一个HPV病毒感染的小高峰。对于此种“双高峰”的情况，乔友林表示，这对癌症防控来说是个极大的挑战。目前，宫颈癌是最容易预防的癌症类型，病因明确、潜伏期长，只要有效、积极地做筛查，早发现、早诊断、早治疗，就能降低宫颈癌的发病率和死亡率。中国应对宫颈癌的主要办法是通过对HPV病毒的筛查，以实现早诊早治，部分起到预防癌症的作用。按美国妇产科医师学会（ACOG）在《妇产科》杂志上发布的最新的子宫颈癌的筛查和预防实践指南，提出不需要每年检查一次，而是30岁以下的女性每三年做一次细胞学筛查就可以，超过30岁的女性则既可以做三年一次的单一细胞学检查，也可以做五年一次的联合筛查。同济大学东方医院妇产科主任医师程静新对《财经》记者分析，每年筛查确实没有必要，频繁筛查会提高假阳性结果出现率，而癌前病变与浸润性宫颈癌之间存在较长的滞后时间，适当的延迟筛查并不会影响病变的发现。并且过度的筛查极易引发“患者”的心理焦虑并且导致过度医疗，对女性的生理和心理造成不必要的损害。不过，根据实际情况，重庆市肿瘤医院妇科肿瘤科主任王冬建议，虽然只有极少的宫颈癌案例发生在正常女性20岁之前，但21岁以下女性如果已有三年及以上的性生活了，还是应该进行检测，提早发现病情，达到预防的功效。

　　进口疫苗和国产疫苗的时间竞赛

　　葛兰素史克和默沙东一直都在努力把宫颈癌疫苗推入中国市场。此次，前者能够早获批，一是因为比后者早行动了半年，而且，“葛兰素史克提供的样本有6000个，比默沙东的3千样本多出一倍”。乔友林对《财经》记者分析。国家食品药品监督管理总局（CFDA）是中国大陆疫苗上市审批的主管机构。根据中国《药品进口管理办法》，拿不到通关单的药品一律不准入境，而获得通关单的先决条件，是获得《进口药品注册证》。该证相当于进口药物在中国大陆的上市许可证。中国的进口药品注册审批主要有三个环节，首先是申请者提出申请后，通过初审、药品样品检测等环节后，报送CFDA，符合规定者可获得临床试验批件；第二步，申请者开展临床试验，并且，没有对进口药物的临床试验作出区别对待，其临床试验必须完全参照新药研发的要求开展；第三步，临床试验结束后，由CFDA再次组织专家对其进行评审。符合规定者，方才准许进口。这些关口使进口疫苗迟迟未能进入中国市场。除了进口一途，国产疫苗也在紧锣密鼓研发中。2011年10月，中国国务院常务会议通过的《疫苗供应体系建设规划》，已将宫颈癌疫苗列为鼓励重点研发的六大类疫苗之一。国内数家机构正在研发各自的宫颈癌疫苗。目前，跑在前边的有两家，“在做三期的有厦门大学夏宁邵团队，和上海泽润生物科技有限公司。”乔友林说。厦门大学教授夏宁邵领导的联合研究团队针对的是HPV16、HPV18两价苗，是基于大肠杆菌表达系统，相较于Gardasil采用的酿酒酵母表达系统以及Cervarix采用的昆虫细胞表达系统而言，这种国产疫苗成本更低，不过前期研发投入的经费会更多。不过，除了顺利能否将疫苗做好，国产和进口疫苗都还面临一个标准的阻碍。对宫颈癌疫苗的有效性，CFDA的终点标准是“降低癌症病变率”，而国际标准以“消除HPV的持续感染”作为终点指标，即以病毒持续感染的数据取代癌变的数据作为终点指标。国内不完全认可上述国际标准，CFDA认为仅有“消除HPV的持续感染”不够，还必须加上“降低癌症病变率”才行。后者更难以提供证据，这也引发争议，有专家认为，为了能否让国内人群更早用上疫苗，应用国际标准。早在2009年，默沙东公司的加卫苗就已经在中国开展Ⅲ期临床试验；2013年，默沙东公司将临床实验数据提交CFDA审批；2014年，加卫苗的审批状态更新为暂停状态。《财经》记者了解到，暂停审批的关键技术原因在于，CFDA对宫颈癌疫苗效果的判断标准与国际标准不同。乔友林透露，此次葛兰素史克获批，证明其已经通过这一技术关。据一位上海疾控系统工作人员分析，如果CFDA坚持以“降低癌症病变率”作为上市标准，那么国产宫颈癌疫苗会更加遥遥无期。如果CFDA最终将疫苗效果判断标准调整成与国际标准一致，那有可能进口疫苗和国产疫苗可以同期上市。乔友林预计，国产宫颈癌疫苗如果做得好的话，明后年有望面世，但最终还是要看CFDA是否改变标准。