摘要:
目的 研究聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-G-CSF）注射液在健康人体单次给药的药动学（PK）和药效学（PD）特征,评价其PK/PD相关性。方法 采用单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验设计,36例健康受试者分别单次sc PEG-G-CSF注射液30、60、100、200μg/kg,分别于给药前（0 h）,给药后1、3、6、8、10、12、24、48、72、96、120、144、192、240、312、408 h采肘静脉血,双抗体夹心酶联免疫分析（ELISA）法检测血清药物浓度,所有血药浓度–时间数据采用DAS3.2.4药动学程序软件进行处理,用非房室模型拟合计算药动学参数,t_（max）、C_（max）采用实测值;AUC采用梯形法计算。并同步监测血清绝对中性粒细胞计数（ANC）。结果 在30~100μg/kg剂量范围内t_（max）较为恒定,为8.0~12.4 h;当给药剂量升至200μg/kg时,t_（max）后移至24.0 h;C_（max）和AUC_（0～408h）随剂量递增而呈更大比例增大,即当剂量增加约7倍时,C_（max）和AUC_（0～408h）分别增大14、26倍。各剂量组t1/2Z较为一致（约61 h）。血清中的ANC水平与给药前比较均有显著升高,ANC的达峰时间（t_（max）（ANC））随着剂量增加而延长,且明显滞后于血药浓度的t_（max）;ANC的峰浓度（C_（max）（ANC））和随时间变化曲线下面积（AUC_（0～408h）（ANC））与给药剂量的相关性不甚明显。给药后1周内血液中ANC一直维持在较高水平范围内,而血清中PEG-G-CSF的浓度在8~24 h达到峰值,较PD的达峰时间早。结论 健康受试者单次sc PEG-G-CSF注射液30~200μg/kg呈现非线性动力学特征。在血液中的清除主要经嗜中性粒细胞受体介导,并且具有自我调节的清除机制。与非PEG化的rh G-CSF比较,PEG-G-CSF显示了其在体内的长效特性。
