Nature：PD-1“仙人爱人”——TIM3

2016年3月，在免疫疗法靶点PD-1发展趋势“蒸蒸日上”之际，Nature Reviews Clinical Oncology发布了一篇名为“PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello”的文章内容，让业内大量学术研究关心来到TIM-3这一靶点。 图片来源：Nature Reviews Clinical OncologyTIM-3全称之为T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，于2002年初次被发觉[1]，是免疫调节蛋白质TIM大家族的一员。在人们中，TIM大家族组员由3个遗传基因编号，实际为HAVCR1编号TIM1、HAVCR2编号TIM3及其TIMD4编号TIM4。因为与本身免疫力和癌证中的免疫力反映调整相关，TIM3得到了数最多的关心。 尽管最开始TIM3被评定为由造成干扰素-γ (IFN-γ)的CD4+和CD8+T细胞所表达的一种蛋白激酶，但以后调节性T细胞（Treg细胞）、脊髓细胞、当然破坏(NK)细胞、肥厚细胞等细胞种类也被证实可表达TIM3。因而，基础理论上，靶点TIM3的医治对策将会根据功效于多种多样细胞种类来调整免疫力反映。现阶段，TIM3阻断药品已经临床研究中被用以调研治疗肿瘤的发展潜力。 图片来源：Nature Reviews Immunology 11月1日，来源于哈佛医学院的三位生物学家在发布于Nature Reviews Immunology 上的一篇专题报告中[2]全方位探讨了TIM3的配体、TIM3在免疫调节中的作用及其TIM3抑制剂的临床医学开发设计现况等內容。创作者们觉得，对相关这种层面的重大进展的整理将促进TIM3药品的产品研发，使其迅速真实变成可以为病人常用的新式癌证免疫疗法。 一、TIM3的四大配体 TIM3的N端有一个IgV结构域，之后紧跟一个黏蛋白质域、一个跨膜域和一个细胞质尾端。科学研究显示信息，TIM3有多种的配体，包含galectin9、phosphatidylserine (PtdSer)、CEACAM1及其HMGB1（high mobility group protein B1），他们各自与TIM3胞外IgV域融合。 图1 | TIM3-配体相互作用力实体模型（图片来源：Nature Reviews Immunology） galectin 9 第一个被发觉与TIM3相关的配体是galectin9，这是一种由很多造血功能细胞普遍表达和代谢的C型凝集素，可与细胞表层蛋白质上的糖分一部分融合。在TIM3上，galectin 9融合其IgV域上的糖分基序，可诱发TIM3阳型T细胞（TIM3+T cells）钙内流和细胞致死（图1b）。现有很多证实说明，TIM3–galectin9相互作用力在抑止免疫力反映中充分发挥了功效。 Phosphatidylserine 对TIM1、TIM3和TIM4分子结构的科学研究造成了phosphatidylserine (PtdSer)的发觉，这是TIM大家族全部组员的配体，与TIM3 IgV域上的一个袋子融合。特别注意的是，PtdSer的融合位点坐落于IgV域上相对性于预测分析的galectin 9融合位点的另一侧。有科学研究推断，PtdSer与TIM3的融合对TIM3阳型树突状细胞（TIM3+DCs）的抗原交差递送很关键。图2 | TIM3在DCs中的作用（图片来源：Nature Reviews Immunology）HMGB1 虽然2012年的一篇报导[3]强调，HMGB1是TIM3+DCs的配体，但其融合位点并未明确。除此之外，相关TIM3–HMGB1 相互作用力的危害的科学研究也并不是很多。CEACAM1 糖蛋白CEACAM1是近期被发觉的TIM3配体，此前已被证实在抗病毒药回复中更好地发挥，被觉得与TIM3的“CC′ and FG loops”紧密结合。虽然TIM3-CEACAM1轴被觉得有将会变成癌证免疫疗法的关键靶点，但在肿瘤微自然环境中二者的相互作用力高宽比繁杂（如，2006年的一项科学研究[4]发觉，在有机化学诱发的结直肠癌实体模型中，CEACAM1−/−小白鼠造成了更高的肿瘤负载，说明CEACAM1将会具备肿瘤抑止作用；而2007年的一项科学研究又发觉，CEACAM1可被黑色素瘤细胞高表达，充分发挥抑止T细胞回应的功效[5]），因而必须进一步科学研究其管控体制。 好几个配体相互作用力 现阶段，专家还不清晰TIM3对其全部配体的感染力。在特殊的机构自然环境中，将会是每一配体的遍布和表达水准决策了TIM3的数据信号传送。现有科学研究表明，消化道机构，非常是乙状结肠机构，包括了表达高质量CEACAM1的细胞，而其他机构（如肝部）则含有表达galectin 9的细胞。 特别注意的是，TIM3与galectin9融合并不可以清除其融合其他配体（不一样的融合位点），反过来，专家推断，TIM3与galectin 9融合将会还会根据诱发变构转变推动TIM3与其他配体融合（图1）。 除此之外，还必须留意的是，有剖析发觉[6]，全部具备抗肿瘤特异性的TIM3抗体都具备影响TIM3与PtdSer和CEACAM1融合的工作能力，但不可以影响TIM3与galectin 9的融合。这就明确提出了一个难题，在肿瘤中，galectin 9在TIM3数据信号传送中是不是或怎样更好地发挥。 二、TIM3在癌证中的功效 很多直接证据显示信息，TIM3在移殖承受和本身免疫力、结核分枝杆菌感柒及其漫性病毒性感染和癌证中都充分发挥着功效。以癌证为例，TIM3意味着肿瘤侵润CD8+PD1+T细胞作用最失衡的亚群。阻断TIM3和PD-1的抗体对抑止肿瘤生长发育及其改进肿瘤抗原非特异CD8+T细胞回应具备协同效应。 除开TIM3+CD8+T细胞外，TIM3+Treg细胞也将会被TIM3抗体靶点，由于TIM3+Treg细胞是肿瘤中关键的Treg细胞群（在肝癌病人中，60%的Treg细胞被发觉表达TIM3；在肝细胞癌病人中，70%的Treg细胞被发觉表达TIM3；在小白鼠结直肠癌实体模型中，TIM3+Treg细胞占总Treg细胞的50%左右），他们的存有与肿瘤的比较严重水平和进度有关。 TIM3可以做为实体线肿瘤（如肠癌、直肠癌、直肠癌、非小细胞肝癌和全透明细胞肾癌）的愈后标识物，高质量的TIM3表达与较低的存活期相关[7]。除此之外，也是直接证据说明，结直肠癌病人循环系统和肿瘤机构中细胞的TIM3水准上升与不好的现病史有关[8]，在与HBV有关的肝细胞癌病人中也观查来到相近的状况[9]。 TIM3也可在恶变造血功能细胞中表达，特别是在是亚急性髓系败血症（AML）细胞。在这种肿瘤中，TIM3由败血症干细胞高表达。虽然TIM3在败血症干细胞中的准确功效尚未清晰，但在AML异种移殖实体模型中，TIM3抗体可以改进病症，说明TIM3能够做为一种微生物标识物和临床医学靶点[10]。 TIM3能变成一个很有诱惑力的癌证免疫疗法靶点，两者之间可与PD-1共表达紧密联系。除此之外，因为驱动器CD4+T细胞和CD8+T细胞中TIM3表达的重要细胞系数IL-27会诱发激话一个共抑制性蛋白激酶控制模块（module of co-inhibitory receptors，不但包含PD-1、TIM3，也包含TIGIT 和LAG3）的转录调整系数，因而，TIM3与其他调整效用T细胞作用的控制点蛋白激酶中间存有相互的联络。 做为单药，TIM3抗体沒有实际性的临床医学好处，殊不知，当其与其他控制点抑制剂融合时，会造成更强的免疫力反映，如TIM3抗体+PD-1抗体。在黑色素瘤、结直肠癌和AML小白鼠实体模型中，TIM3和PD1通道的协同阻断比独立阻断PD1通道更能修复T细胞回应。除此之外，TIM3抗体还被确认可与PD-1抗体之外的药品协同，如胞外核苷酸酶CD39小分子水抑制剂POM-1（在B16F10黑色素瘤小白鼠实体模型中，这类协同医治被证实可明显减少肿瘤生长发育）。 三、TIM3在非T细胞中的功效 TIM3最开始被觉得只由T细胞表达，但如今专家早已评定出可表达TIM3的多种多样细胞种类，包含DCs、巨噬细胞、脊髓来源于的抑制性细胞和NK细胞等（表1）。尽管TIM3在这其中一些细胞种类中的功效仍在科学研究中，但已累积的统计数据说明，TIM3在一部分细胞中也起着抑制性蛋白激酶的功效。 表1 TIM3在非T细胞白细胞中的功效统计数据来源于：Nature Reviews Immunology 表1归纳了一些科学研究表明的TIM3在非T细胞中的分子生物学作用，如，有科学研究发觉，在肿瘤有关DCs中表达时，TIM3可减少肿瘤cDC1s代谢CXCL9，并间接性抑止CD8+T细胞的细胞毒副作用；在NK细胞中表达时，TIM3被觉得将会是认知功能障碍的NK细胞的标识物，TIM3阻断已被证实可大逆转NK细胞的认知功能障碍[11]；在肥厚细胞中表达时，TIM3被证实具备激话这种细胞的作用，这与它在其他免疫力细胞中的抑制效果反过来。 四、TIM3抑制剂临床医学开发设计现况 适用TIM3抑制性蛋白激酶作用的很多直接证据，及其阻断TIM3可提高PD-1治疗法功效的诱惑市场前景促进了TIM3抗体的临床医学开发设计。如表2图示，多种临床研究已经癌证病人中评定TIM3抗体，在其中，绝大多数实验是在调研“TIM3抗体+PD-1抗体”的协同医治对策。一款另外靶点TIM3和PD-1的双非特异抗体（R07121661）也已进到I期临床医学。 表2 评定抗TIM3药品已经开展和方案开展的临床研究统计数据来源于：Nature Reviews Immunology首例被报导出临床医学统计数据的是由Tesaro开发设计的TSR-022，它是一个人源化的抗TIM3 IgG4抗体。TSR-022单药医治造成31例病人病况平稳，1例平滑肌肉瘤病人一部分减轻，未观查到使用量限定毒副作用。这种统计数据为TSR-022与PD-1抗体协同确立了基本。现阶段，TSR-022已经进行II实验。除TSR-022外，礼来的TIM3抗体LY3321367被报导已取得成功根据I期临床研究，诺华的TIM3抗体MBG453也被报导完成I期临床医学。这种统计数据与来源于临床医学前实体模型的统计数据一致，说明TIM3通道和PD1通道共阻断好于单药医治。 五、总结 小结而言，专题报告创作者们觉得，来源于人们临床研究的新统计数据说明，在作用层面，TIM3确实是一个“控制点”蛋白激酶，抑止TIM3可提高PD-1阻断的抗肿瘤功效。这种結果为没法获利于PD-1抗体的癌证病人产生了新的期待。尽管对于TIM3也有许多必须掌握的地区，但能够明确的是，其做为癌证等几种人们病症药品靶点的潜力最该进一步被科学研究。 总结系列产品：深层专题报告——TIM3杂志期刊：Nature Reviews Immunology 闪光点：1）来源于哈佛医学院的三位生物学家在最新消息发布的一篇专题报告中全方位探讨了TIM3的配体、TIM3在免疫调节中的作用及其TIM3抑制剂的临床医学开发设计现况等內容。2）来源于人们临床研究的新统计数据说明，在作用层面，TIM3确实是一个“控制点”蛋白激酶，抑止TIM3可提高PD-1阻断的抗肿瘤功效。3）创作者们觉得，对相关TIM3的探索与发现和重大进展的整理将促进TIM3药品的产品研发，使其迅速真实变成可以为病人常用的新式癌证免疫疗法。有关毕业论文：[1] Monney, L. et al. Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease. Nature (2002)[2] Yochai Wolf et al. TIM3 comes of age as an inhibitory receptor. Nature Reviews Immunology (2019).[3] Chiba, S. et al. Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1. Nature Immunology(2012).[4] Leung, N. et al. Deletio