折戟三期!临床急需境外新药名单或现首个掉队者

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  礼来(Eli Lilly)日前公布了Lartruvo(olaratumab)联合阿霉素治疗晚期或转移性软组织肉瘤(STS)确证性III期临床研究ANNOUNCE的结果。数据显示,与标准疗法阿霉素相比,Lartruvo与阿霉素组合疗法未能表现出临床疗效。具体而言,该研究未能达到整个研究群体或平滑肌肉瘤(LMS)亚群总生存期(OS)的主要终点,两个群体中的治疗组之间的生存没有差异(20.4个月 VS 19.7个月)。

面临撤市危险


  Lartruvo的获批是基于2016年II期临床研究JGDG的积极数据——针对极度难治的恶性软组织肉瘤,Lartruvo与阿霉素联合治疗组OS显著提高了11.8个月(中位OS:26.5个月 vs 14.7个月,p<0.05)、无进展生存期显著提高4.4个月(中位PFS:8.2个月 vs 4.4个月)。根据上述的二期临床数据,美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)先后批准Lartruvo上市,用于晚期软组织肉瘤患者的一线治疗。


  此次III期结果公布后,EMA已于日前发出通知,建议医生停止使用Lartruvo、除非医生认为病人确实从中收益,并要求新增病人不要使用这个产品。尽管目前FDA还未就此事作出任何决定,但作为通过加速审批上市的药品,按照规定如果上市后在三期临床无法证明生存优势将面临撤市危险。


  就中国国内而言,CDE去年也基于“软组织肉瘤发病率低,2.63/10万,预后差,晚期患者中位生存1年左右,缺乏有效治疗药物”以及“国外研究显示在现有化疗基础上联合Olaratumab可显著延长生存(26.5vs14.7月)”的理由,把其纳入第一批临床急需境外新药名单,并于12月10日受理了礼来直接使用境外临床数据向NMPA提出了上市申请,用于治疗晚期软组织肉瘤


  依据国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会早前公开的《临床急需境外新药审评审批工作程序》提出的工作要求,境外新药申请人需要制定风险管控计划,及时报告发生的不良反应,评估风险情况,提出改进措施,并对上市药品进行持续研究,按审批要求完成相关研究工作。而国家药品监督管理局完成上市审批后,可根据技术审评需要开展临床试验数据核查。同时,加强上市后不良反应监测与再评价,已确认发生严重不良反应的药品,可以采取停止销售、使用的紧急控制措施。业内推测,若FDA在恢复正常工作后与EMA采取同一举措,Olaratumab或会成为临床急需境外新药名单中的首个掉队者。


  目前,礼来已宣布将停止Lartruvo的市场推广,并与全球监管机构合作,确定Lartruvo监管的下一步措施。

加速审批探讨


  Lartruvo是一个重组人源免疫球蛋白G亚类1(IgG1)单克隆抗体,通过与PDGFRα特异结合,阻断其与PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-CC的结合,抑制受体激活。临床研究者指出,PDGF在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其它细胞都有表达,目前该领域处于探索阶段,真正作用机理尚未确定。


  近年通过加速审批渠道上市的药物有增加趋势,包括部分PD-1抗体药物的其他适应症。美国FDA日前发布的2018年度新药审批报告显示,其下属机构CDER在2018年批准的59款新药中,有70%以上通过加速审批通道获批。1月22日FDA发布的关于加速批准途径下批准的药物和生物制剂标签的指南文件,允许该机构以基于替代或中间临床终点治疗严重或危及生命的疾病,优先批准某些产品,并指出这些临床终点可能合理地预测临床获益。在批准加速批准时,FDA将要求申请者完成上市后研究以确认产品的实际临床益处符合预期。对此,有质疑声音提出,政策固然有助患者尽早使用可能有效药物,但临床数据的不充分也可能让更高价的新药挤压医疗费用的后果


  对于LartruvoIII期研究结果,礼来方面表示,下一步将仔细研究详细数据,以更好地了解这2个临床研究的不同结果。


编辑:罗晶

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