【研发】 2019年最值得关注的15个临床试验
编译丨David
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2018年备受关注的肿瘤免疫组合Keytruda与IDO抑制剂epacadostat联用的3期试验失败，一时激起了肿瘤领域的涟漪，导致几家公司（包括BMS、NewLink）改变发展战略。另外一项大规模研究，Amarin公司的处方级鱼油获得意外成功，可能改变心脏病的治疗方式。
全球临床研究中，明年还将涌现哪些重大成果呢？近日Xconomy网站选出了2019年值得关注的15项重要研究，涉及各种疾病的治疗，可以预见的是，无论研究结果是积极或消极，这些研究都将对未来几年的公众健康产生影响。
公司：Biogen
试验：ENGAGE，EMERGE
疾病领域：阿尔茨海默病
预计结果公布时间：4Q 2019/2020
试验看点：今年早些时候Biogen宣布了一项改变，到2019年底前，Biogen可能不会公布阿尔茨海默症（AD）药物aducanumab的数据。仅在美国，到2050年，就有近1400万人患有AD。目前为止，每种针对淀粉样蛋白的药物都以失败告终，使得aducanumab的临床结果有着重要意义。Biogen在一次大规模的临床1期试验中获得了积极结果，并全速推进到一项大规模临床3期。
Biogen目前面对的难题是增加剂量以提高认知能力，但不能导致脑内危险的肿胀，这种副作用困扰着其他实验性AD药物，aducanumab的早期测试中也出现了这种副作用。目前Biogen正在对AD症状较轻者进行药物测试。这是一个大赌注，有些人认为淀粉样蛋白假说已接近尾声，应该转向其他领域。如果aducanumab失败，这种转向就会加快。如果它成功，Biogen将拥有有史以来最令人期待的药物之一。
公司：Sarepta Therapeutics，Solid Biosciences，辉瑞
试验：NCT03375164/TBA (Sarepta)，IGNITE-DMD (Solid Bio)，NCT03362502 (辉瑞)
疾病领域：杜氏肌营养不良（DMD）
预计结果公布时间：2019年
试验看点：尽管过去几年该领域取得了重大进展，包括FDA首次批准的治疗方法eteplirsen，但DMD仍是一种致命的疾病，预后很差。DMD在世界范围内折磨着大约30万名男孩。类固醇和被批准用于患者亚群的eteplirsen可以减缓病情发展，但不会改变疾病进程。
基因疗法可能会有更多治疗进展。可以密切关注三家公司——Sarepta Therapeutics 、辉瑞及Solid Biosciences，他们将于明年报告临床数据。
Sarepta公司的AAVrh74.MHCK7微肌营养不良蛋白已产生良好的早期效果，前4位患者运动功能得到改善，微营养因子水平接近正常。但是测试期较短和病人少是该早期试验的短板。
2019年情况应该会变得更加清晰。Sarepta将在其第一项研究中报告更多患者的数据，还计划在本月底开始一项24名患者的安慰剂对照试验。Sarepta的竞争对手Solid和辉瑞紧随其后，这两家公司都打算在2019年第一季度报告早期研究的数据。
公司：BioMarin Pharmaceutical
试验：Gener8-1
疾病领域：A型血友病
预计结果公布时间：待宣布
试验看点：慢性血友病基因治疗的时代已经不远了，这一切都是从一项名为Gener8-1的试验开始。BioMarin公司没有透露将在何时提供Gener8-1研究结果。患者招募应在第二季度完成，此后BioMarin可能会申请加速审评，整体试验将于2020年末结束。如果试验成功，这种名为valoctocogene roxparvovec或val-rox的治疗方法将开始重塑血友病的治疗模式。
BioMarin是第一批基因治疗开发公司，其它还包括UniQure、辉瑞和Spark Therapeutics。
公司：新基/Bluebird Bio，安进
试验：KarMMA，NCT02514239
疾病领域：多发性骨髓瘤
预计结果公布时间：待宣布（新基/Bluebird），2019年（安进）
试验看点：免疫疗法改变了许多癌症的治疗方式。多发性骨髓瘤是一种持续的、致命的骨髓癌，现有一系列针对BCMA蛋白质的细胞免疫疗法在研究中。目前有几家公司正在研究靶向BCMA的CAR-T疗法，早期研究结果是有希望的，但问题仍然存在，比如治疗将持续多长时间，以及它们是否会被用于治疗那些没有选择的病人。其中一些问题可能在2019年得到答复。
明年，Bluebird和新基的BCMA疗法bb 2121应该会获得单臂2期研究KarMMA的数据。这项研究正在对140例多发性骨髓瘤患者进行bb 2121的测试，患者经过了多种治疗，但多发性骨髓瘤一直持续。新基表示，这项研究应该会产生支持2020年监管批准所需的数据。
新基和Bluebird的竞争对手包括中国南京传奇生物、强生及Poseida Therapeutics。为了赢得先机，新基和Bluebird还在开发改良版本bb21217。
但是竞争不仅仅来自CAR-T领域，针对BCMA的抗体药物也在其中。来自安进名为AMG-420的药物，它既与T细胞上的一种蛋白质结合，也与BCMA结合。安进最近在美国血液学学会年会上公布了最新的1期数据，预计将在2019年提供更多数据。
公司：BMS，Nektar Therapeutics
试验：PIVOT-2
疾病领域：实体瘤
预计结果公布时间：2019年
试验看点：今年2月，BMS向Nektar支付了近20亿美元，为了获得后者NKTR-214的部分权利，包括有机会将与其免疫疗法nivolumab (Opdivo)组合使用。
NKTR-214刺激免疫系统蛋白IL-2，该蛋白属于很老的靶标，该疗法是有限制的：IL-2刺激会加速杀死T细胞和NK细胞，从而迅速导致危险的副作用。BMS和Nektar目前正试图找到最佳的前进方向。
今年11月公布的部分数据并没有预想的好，而更多来自PIVOT-02的更新预计将在明年进行。
公司：RegenxBio
试验：NCT03066258
疾病领域：年龄相关性黄斑变性
预计结果公布时间：2019年
试验看点：根据美国国家眼科研究所的数据，年龄相关性黄斑变性是最常见的视力丧失形式之一，目前影响200万美国人，预计到2050年这一数字将达550万。其中湿性黄斑变性最具破坏性，会导致视力扭曲，并随着时间的推移而恶化，患者需要周期性地将一种药物注射到眼睛里。即使有了贝伐单抗(Abvastin)的仿制药选择，但是ranibizumab和aflibercept每剂的成本接近2000美元，这些药物每年的销售额总计超70亿美元。
要想超越这些药物，或者降低成本，一种方法是减少注射次数，这是制药商一直在努力的。目前有上市机会的候选药物有：艾尔建每3个月注射一次的Abicipar、诺华的brolucizumab、罗氏的faricimab和一种可以在几个月内连续给药的植入装置ranibizumab。然而，所有这些治疗都需要长期注射。如果一次剂量可能导致眼睛持续产生VEGF阻断蛋白，那就可以改变这一情况，而基因治疗可以做到，RegenxBio公司的RGX-314为其中代表。虽然此前其它研究未能取得效果，但Regenxbio相信，与以前失败的项目相比，其具有技术优势。它的“载体”或者说传递工具AAV8，该载体已经成功地应用于其他疾病的基因治疗试验中。目前正在进行的1期临床研究的结果令人鼓舞， RegenxBio在今年11月表示，临床2期研究将“尽快”开始，预计将在2019年年初更新。
公司：MorphoSys
试验：L-MIND，B-MIND
疾病领域：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
预计结果公布时间：1H 2019 (L-MIND), 4Q 2019 (B-MIND)
试验看点：DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，约占美国新诊断患者的22%。该疾病也是诺华和吉利德CAR-T产品的第一个切入点，这两家公司都在2018年获得了DLBCL的批准。
新诊断的DLBCL患者通常采用利妥昔单抗/化疗方案，称为R-CHOP方案，它可以清除许多患者的癌细胞。如果R-CHOP不再应答，那么病人将继续进行高剂量的化疗和干细胞移植，或者CAR-T治疗。但是许多患者不适合接受干细胞移植，其中约有一半的患者会复发。虽然CAR-T在某些情况下提供了惊人的效果，但其昂贵并可能带来致命的副作用。
Morphoys正在开发一种替代方案——MOR208，是靶向CD19的在研Fc修饰性单克隆抗体。在美国血液学协会会议上，Morphoys公布了2期研究L-MIND的数据。MOR208 联合Revlimid可将一至三线失败的患者的中位生存期达到16个月。
MorphoSys会威胁到CAR-T吗？需要看到更多的数据。在L-MIND的研究中，研究结果似乎优于吉利德的Yescarta，后者控制癌症的中位数为5.8个月。但Evercore ISI分析师表示，这些研究并不是“直接可比的”，因为MorphoSys招募的患者可能有更好的预后。L-MIND研究的全部数据明年上半年就会有全面的结果。此外，对不能接受高剂量化疗或干细胞移植的DLBCL患者进行的MOR28和其他药物的联合试验B-MIND，预计也将在2019年年底前公布。
公司：Sage Therapeutics
试验：NCT02978326 (PPD)，NCT03672175 (MDD)
疾病领域：产后抑郁（PPD）/重度抑郁症（MDD）
预计结果公布时间：2019年1月（PPD），待公布（MDD）
试验看点：根据非营利组织美国焦虑和抑郁协会的数据，约有1810万美国人患有重度抑郁症，这是最常见的抑郁症形式，也是15—44.3岁人群致残的主要原因。产后抑郁症也是一个重大的公共卫生问题，影响约14%的分娩妇女。
现阶段可用的药物可能需要几个星期才开始起效，因此，能够使患者迅速摆脱深度抑郁的药物可能具有巨大价值。这就是Sage Therapeutics正试图利用SAGE -217所做的事情，SAGE- 217正在进行PPD和MDD开发。它的成败将取决于2019年出现的数据。
SAGE-217靶向GABA神经递质，属于可服用药丸制剂。与其他长期服用的抑郁症药物不同，SAGE-217作为一种为期两周的治疗方案正在接受测试，其目的是迅速抑制抑郁症状。
公司：Intercept Pharmaceuticals，GENFIT
试验：REGENERATE，RESOLVE-IT
疾病领域：非酒精性脂肪肝炎（NASH）
结果预计公布时间：1H 2019 (REGENERATE)，2H 2019 (RESOLVE-IT)
试验看点： NASH会进展为癌症，并导致成千上万的肝脏移植病例，这种疾病现在已蔓延到全球各地，但却没有治疗NASH的方法。该领域的竞争非常激烈，美国公司Intercept和法国公司GENFIT处于领先地位。Intercept有可能是第一个公布关键的3期数据的药企，其一天一次的奥贝胆酸已经得到FDA批准治疗相关的肝脏疾病。
在2370名患者参与的REGNERATE试验中，Intercept将重点关注在使用18个月以上奥贝胆酸是否可以减少肝脏疤痕或达到各种症状的缓解。更广泛地说，Intercept希望在使用或不使用药物的患者中通过比较死亡率、住院率、癌症率等来观察患者改善的长期前景。
GENFIT表示，其候选药物elafibrinor的3期临床RESOLVE-IT的数据将在今年晚些时候获得。与Intercept不同，GENFIT只是为了缓解NASH症状，减少纤维化是次要研究目标。
公司：CRISPR Therapeutics，Editas Medicine，Sangamo Biosciences
试验：NCT03745287，NCT03041324
疾病领域：罕见遗传病
结果预计公布时间：2019年
试验看点：今年Sangamo Biosciences公司首个基因编辑药物进入临床，但只有4名患者的早期临床结果并不理想。这项旨在治疗罕见致命性Hunter综合征的更多数据将于明年公布。
2019年，Sangamo可能会获得其首个CRISPR在人体中的试验结果（不包括编辑人类胚胎）有两家生物技术公司——CRISPR Therapeutics及Editas Medicine也正在启动CRISPR的医学试验。
CRISPR Therapeutics及其合作伙伴Vertex为镰状细胞病提供了一种叫做CTX 001的治疗方法。今年10月，FDA取消了暂停研究的决定。1/2期试验可能包括45名严重镰状细胞病例。
此外，FDA上个月批准了Editas Medicine公司EDIT-101药物的人体研究。Editas和Allergan将在利伯先天性黑朦病患者中测试EDIT-101。
公司：The Medicines Co./Alnylam Pharmaceuticals
试验：ORION-9，ORION-10，ORION-11
疾病领域：心血管疾病
结果预计公布时间：2H 2019
试验看点：PCSK 9抑制剂类药物在2015年已获得批准，被誉为一项巨大的医学进步，但每年约1.4万美元的高昂价格令人望而却步。两家PCSK 9阻断剂的开发商——Regeneron和安进都进行了大量的研究，并有一定证据证明了这些获益，但保险公司仍然不愿支付这类药物，如alirocumab (Praluent) 和evolocumab (Repatha)。此后，两家公司纷纷降价，并与付款人进行了创造性的交易，试图转移价格。
现在更低成本的替代品正在开发中。来自Esperion Therapeutics的一种名为bempedoic acid的药片将在2019年接受FDA审查，另一种值得注意的药物是来自The Medicines Co及Alnylam的inclisiran。
这些新药物的依从性将更高。Praluent和Repatha必须每月使用一次或两次，而inclisiran可能每年只需注射两三次。在ORION-9、ORION-10和ORION-11研究中，心脏病患者在18个月内分别服用安慰剂或四种不同剂量的inclisiran。预计2019年下半年获得数据，如果ORION结果积极，NDA预计将在2019年底开始。
公司：诺华，罗氏
试验：STRONG/SPR1NT (诺华)，FIREFISH/SUNFISH (罗氏)
疾病领域：脊髓性肌萎缩
结果预计公布时间：1H 2019 (诺华)，2019 (罗氏)
试验看点：脊髓性肌肉萎缩症（SMA）剥夺了人们独立行走和工作的能力，某些类型的SMA甚至是致命的。直到2016年末，FDA才批准了Biogen的nusinersen (Spinraza)，这是一种以RNA为基础的治疗方法。新的基因疗法和药物可能很快就会出现，或许未来会形成Biogen、诺华、罗氏之间的商业竞争。
首先，基因疗法AVXS-101 (Zolgensma) 是诺华斥资87亿美元收购了AVEXIS而获得的，这种疗法只需一次输液就能产生持久的效果，目前正接受美国、欧洲和日本的监管审查。但这些数据仅适用于SMA 1型。2019年，诺华的目标是证明该治疗在其他群体中是有效的。需要关注的两项关键研究：在SMA2型患者中开展的STRONG以及在还没有症状的SMA1型、2型、3型患者中开展的SPR1NT。
此外，罗氏也参与其中，其与PTC Therapeutics合作拥有了一款名为risdiplam的药物。与nusinersen和AVXS-101一样，risdiplam通过提高SMA患者缺乏的关键蛋白的水平发挥作用。
公司：Global Blood Therapeutics
试验：HOPE (Part A)
疾病领域：镰状细胞（贫血）病
结果预计公布时间：2019年
试验看点：改变基因组的药物或有一天可以修复产生镰状细胞疾病的突变基因。但复杂的生物学、健康经济学和其他因素，使得这一前景具有高度的难推测性。
最接近市场的新药是来自Global Blood Therapeutics的voxelotor，这是一种每日一次的药物，可以靶向一种关键的血液蛋白质血红蛋白，防止红细胞弯曲成畸形镰刀状。GBT报告了一项名为HOPE的3期研究的第一部分初步结果：与安慰剂相比，该药物具有显著提高血红蛋白水平的能力。HOPE研究第二部分的数据应该是下一个关注点，其中包括患者在智能手机应用程序上报告自己日常状况的结果，但由于数据难以解读该计划在6月份就被否决了。
尽管HOPE研究的结构发生了巨大变化，但GBT相信，voxelotor正成为治疗镰状细胞的下一种药物。GBT公司表示，只需为FDA提供第一部分研究详细说明血红蛋白含量的数据，就能做出更快的批准决定。但GBT报告的数据仅来自270名患者中大约一半的患者。一个更全面的数据集将提供voxelotor减少疼痛发作能力的更清楚地证明，更全面的结果还应有助于评估药物安全性。
公司：Vertex
试验：NCT03525548，NCT03525444
疾病领域：囊性纤维化（CF）
结果预计公布时间：1Q 2019
试验看点：Vertex已经将药物推向市场，对于大约40%的CF患者来说，这种药物可以改变病程。如果该公司要扩大专营权，使90%的患者受益，并阻止新出现的竞争，那么未来数据是关键。
2012年， FDA批准了ivacaftor (Kalydeco)，这是第一种治疗CF基础细胞问题的药物。但是ivacaftor只能帮助大约5%有特定基因突变的CF患者。公司一直在试图通过ivaraftor联合其他的CF药物使更多患者获益。继ivacaftor之后，2015年上市了ivacaftor/lumacaftor (Orkambi)，2018年推出ivacaftor/tezacaftor (Symdeko)。仅上个季度，这三种药物就为Vertex创造了7.84亿美元的收入，其股价正接近历史新高。
但竞争正在来临，为了继续领先，Vertex正在测试两款三种药物的鸡尾酒疗法，这两种鸡尾酒疗法有可能治疗90%的CF患者。一旦数据积极，Vertex将进行FDA上市申请。
由于VX-659/ivacaftor/tezacaftor三联药物已显示良好结果，这给未来的竞争对手提高了标准。明年初，Vertex将披露第二种三种药物联合方案(VX-445/ ivacaftor/tezacaftor)的3期结果，公司预计在2019年中之前提交三联药物的批准申请。
公司：Moderna，Translate Bio，BioNTech
试验：NCT03313778，NCT03370887，NCNCT03313778，NCT03392389
疾病领域：癌症/感染性疾病
结果预计公布时间：2019年
试验看点：在对其信使RNA药物进行了大量宣传后，Moderna公司终于上市了，估值超过80亿美元。Moderna有10种药物在进行人体测试，包括感染病、癌症疫苗。根据clinicaltrials.gov的数据，明年可能会有部分试验获得数据。
Moderna唯一一个在临床2期阶段的药物是用于冠心病治疗的mRNA疗法AZD 8601。该药物由阿斯利康和Moderna共同开发，是一种合成的mRNA分子，旨在促进一种叫做VEGF-A的蛋白质的产生。药物的治疗目标是希望产生更多VEGF-A可以帮助心血管疾病患者通过改善血液流动来再生心脏组织。对于男性2型糖尿病患者进行的AZD-8601临床1期研究表明，治疗后患者产生的VEGF-A比安慰剂多，血流量更好。在临床2期阶段，33名患者在冠状动脉旁路手术中使用AZD-8601，研究到2020年可能会有结果。
其他公司的mRNA药物研究更新预计也将在明年进行。Translate Bio公司购买了Shire的旧mRNA技术，目前正处于囊性纤维化研究的1/2阶段，中期数据预计将在2019年下半年发布。CureVac正在进行两项一期试验，一项用于实体肿瘤癌症的免疫治疗，另一项作为狂犬病疫苗开发。德国生物技术公司BioNTech明年应该也有两种癌症疫苗（黑色素瘤和三阴性乳腺癌）的1期数据公布。
参考来源：15 for ’19: Key Clinical Data to Watch for Next Year
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