卫材和渤健公布BAN2401治疗早期阿尔茨海默病II期临床数据

7月25日，在美国伊利诺伊州芝加哥举行的2018年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，作为会议DT-01“治疗的最新进展”的一部分（演讲编号：DT-01-07），卫材和渤健（Biogen）宣布了 BAN2401在早期阿尔茨海默病患者中的II期研究（201研究）的详细结果。

201研究（ClinicalTrials.gov 登记号 NCT01767311）是一项在856例由阿尔茨海默病（AD）导致的轻度认知功能障碍（MCI）或轻度AD型痴呆（统称为早期阿尔茨海默病）并确认存在脑淀粉样病理改变的患者中进行的安慰剂对照、双盲、平行、随机II期临床研究。患者被随机分配到五个剂量治疗组，分别是：每两周2.5 mg/kg、每月5 mg/kg、每两周5 mg/kg、每月10 mg/kg和每两周10 mg/kg，或者被分配到安慰剂组。本研究采用贝叶斯自适应随机化设计，根据中期分析的结果，将新招募的患者自动分配到显示疗效更好的治疗组。

本研究评估了衡量潜在疾病病理生理学的生物标志物从基线到18个月的变化，包括用淀粉样蛋白 PET（正电子层析成像）测量的淀粉样蛋白在脑内积聚的变化。从基线到治疗18个月，也对研究终点阿尔茨海默病综合评分（ADCOMs）、阿尔茨海默病评定量表-认知量表（ADAS-COG）和临床痴呆综合汇总评定量表（CDR-SB）进行了评估。

通过贝叶斯中期分析，最高剂量每月10 mg/kg和每两周10 mg/kg被确定为的是在试验早期具有较高疗效的治疗剂量，因此，分配给这些治疗组的患者比例更大（安慰剂：247例患者，每两周2.5 mg/kg：52例患者，每月5 mg/kg：51例患者，每两周5mg/kg：92例患者，每月10 mg/kg：253例患者，每两周10 mg/kg：161例患者）。按照2014年7月的法规要求（美国以外），分配到每两周10 mg/kg组的 APOE4 携带者受到限制，导致该组中 APOE4 携带者更少，更多的患者被分配到每月10 mg/kg治疗组。

经淀粉样蛋白 PET 测定，BAN2401 显示出淀粉样斑块的剂量依赖性减少，且所有剂量治疗组均存在显著统计学差异的减少。BAN2401 最高剂量（每两周10 mg/kg）时，使用标准化 PET，按 Centiloid 量表测量，分析脑中淀粉样蛋白的积聚，显示出测定的平均值在基线为74.5，18个月为5.5。使用混合模型重复测量（MMRM），淀粉样蛋白负荷平均减少70个单位，差异有统计学意义（p<0.0001）。在淀粉样蛋白 PET 图像视觉读取中，BAN2401 显示出淀粉样蛋白阳性至阴性的剂量依赖性转换，在最高剂量时，81%的患者在18个月内从淀粉样蛋白阳性转为阴性（p<0.0001）。

在18个月最终疗效时间点上预定义的临床终点的常规统计方法证实了 ADCOMS 从基线的认知功能衰退存在剂量依赖性减缓。与安慰剂相比，每两周10 mg/kg 的最高剂量组显示出18个月时临床衰退存在在统计学上显著减缓30% (p=0.034)。早在6个月（p<0.05）以及12月时（p<0.05），观察到ADCOMS 衰退存在统计学上显著减慢。对于 BAN2401，也观察到了从基线 ADAS-Cog 的认知下降的剂量依赖性减缓；与安慰剂相比，使用最高治疗剂量的BAN2401，显示出18个月时临床衰退的显著减缓（减缓下降47%，p=0.017）。此外，观察到从基线 CDR-SB 认知衰退的剂量依赖性减缓，在研究期间超过预先规定的25%的差异。18个月时，与安慰剂相比，最高治疗剂量的 BAN2401 的 CDR-SB 临床下降减缓26%。安慰剂组的临床衰退率与美国阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）的研究结果一致。

在12个月的 ADCOMS 的贝叶斯分析中，最高剂量的 BAN2401 比安慰剂临床衰退更慢的概率为98%。虽然与安慰剂相比，临床上显著的差异（临床衰退减缓25%或更多），12个月时早期成功的标准被预先设定为80%或更高的估计概率，根据贝叶斯分析，该标准的实际概率为64%。

观察到 BA2401 治疗患者脑脊液（CSF）中Aβ水平的剂量依赖性增加（18个月最高剂量：p<0.0001）。接受10 mg/kg BAN2401（每月或每两周）的患者综合分析证实与安慰剂相比，总tau随时间从头到尾显著降低（p<0.05）。

经过18个月的服药研究，BAN2401 显示出可接受的耐受性。安慰剂组治疗相关不良事件发生率为26.5%，每月10 mg/kg治疗组为53.4%，每两周10 mg/kg治疗组为47.2%。最常见的治疗出现的不良事件是淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA）和输注相关反应。在最高治疗剂量下，ARIA-E（水肿）发生率为9.9%；其他治疗组不超过10%。在最高剂量，APOE4 携带者中 ARIA-E 发生率为14.6%。按照方案，所有在 MRI 上出现 ARIA-E 的患者均应停止本研究。安慰剂组严重不良事件发生率为17.6%，每月10 mg/kg治疗组为12.3%，每两周10 mg/kg治疗组为15.5%。

BAN2401是一种用于治疗阿尔茨海默病的人源化单克隆抗体，其为卫材与 BioArctic 之间战略研究联盟的研究成果。BAN2401 通过选择性结合来中和并消除参与阿尔茨海默病神经退行性变化过程的可溶性毒性Aβ聚集体。因此，BAN2401 可能会对疾病病理产生作用并减缓疾病进展。根据2007年12月与 BioArctic 达成的协议，卫材获得了在全球研究、开发、生产和销售用于治疗阿尔茨海默病的 BAN2401 的权利。2014年3月，卫材与渤健（Biogen）就 BAN2401 签订了一份联合开发和商业化协议，双方于2017年10月对该协议进行了修订。

卫材和渤健（Biogen）在阿尔茨海默病治疗的联合开发和商业化方面进行了大量合作。卫材是联合开发Elenbecestat（一种BACE抑制剂）和BAN2401（一种抗淀粉样蛋白β（Aβ）原纤维抗体）的主导者，而渤健（Biogen）是联合开发 Aducanumab（渤健（Biogen）用于阿尔茨海默病患者的试验用抗淀粉样蛋白β（Aβ）抗体）的主导者，两家公司计划寻求这三种化合物在全球范围内的上市许可。如果获得批准，双方公司还将在主要市场（如美国、欧盟和日本）共同推广产品。对于 BAN2401 和 Elenbecestat，两家公司将平均分摊总体成本，包括研发费用。卫材将在获得上市许可后接受 Elenbecestat 和 BAN2401 的所有销售预订并进行发布，并且两家公司将均享利润。