【药故事】医学认知的发展—瘴气理论和自发理论的衰落

  在相应的致病微生物被发现以前，对于霍乱、鼠疫这些疾病，科学界提出了一种“瘴气”理论，认为疟疾、霍乱、鼠疫等流行病都是由污染或有毒的“坏空气”而导致的疾病，疟疾（ malaria）在古意大利语的意思即为“坏的空气”。这与古代中国的认识相同，我国古代也称疟疾为瘴气。西方一些支持这一理论的学者还进一步提出：所有不良气味都是疾病。

  因为瘴气理论的流行，社会普遍认为提高公共卫生水平是消灭诸如霍乱、伤寒等流行病的必要手段。于是， 1846年，英国通过了一部法案，支持民众挖井，并大力扩建下水道，力图把所有居民都包纳进去。又于 1848年经由立法通过了一部公共健康法案。

  曾经为英国维多利亚女王用氯仿麻醉分娩的麻醉师约翰·斯诺（ John Snow，1813—1858）经过思考，于 1849年提出一种假设，认为是水中的病原引起了疾病，而不是所谓的瘴气。 1854年，伦敦爆发一场霍乱，共夺去了 1. 5万人的生命。斯诺经过流行病学调查，发现这场霍乱起源于索霍（ SOHO）地区的一处水井。他在地图上以水井为中心，标出了发生的病例地点，他通过调查为居民提供用水的两家水务公司：南瓦克与威克斯豪（ Southwark & Vauxhall）公司和拉姆波斯水（ Lambeth water）公司，发现前者从污染的水井中取水送入居民家中，导致了更大规模的发病情况。相关部门立刻采取措施，大大降低了霍乱发病率。斯诺这一研究成为流行病学的开端。

  1855年，斯诺进一步提出，水中的病原被人吃进胃肠道后，在肠道大量繁殖，引起霍乱。但因为斯诺没有通过化学方法发现这个水井的水与其他水井的水有何不同，也没有在显微镜下发现致病菌，所以瘴气理论仍然占主导地位，支持者们辩称，就算不对那个被污染的水井采取措施，霍乱也会因为卫生情况改善而中止流行。

  1866年，英国伦敦又爆发一场霍乱，曾任英国国家人口统计局主管的威廉·法尔（ William Farr， 1807—1883）发现从伦敦东部一个水库中用水的居民发病率远高于其他居民，于是立刻下令所有人用水必须煮过。这一命令被执行后，发病率迅速下降。经过这次事件，斯诺的理论得到更多重视。 1875年，英国新的公共卫生健康法涉及住房、通风、污水排放、饮水供应、阻挠行为、危险性贸易、触染性疾病等多种公共卫生问题，是当时世界上最高效、最全面的公共卫生法。

  意大利解剖学家菲利波·帕奇尼（ Filippo Pacini， 1812—1883）于 1831年发现了环层小体，卵圆形或球形，直径为 1 ~ 4mm，广泛分布在皮下组织、肠系膜、韧带和关节囊等处，感受压觉和振动觉。 1840年后，他发表了研究结果，引起解剖学界的轰动，因此环层小体又被称为帕奇尼小体（ Pacinian corpuscles）。 1854年，他从霍乱患者的粪便中分离得到病原，并在显微镜下观察到霍乱弧菌。虽然他今后不断提及这一发现（最后一次是在 1881年），但没有影响到瘴气理论占统治地位的医学界。

  早在 1676年，荷兰商人、科学家安东尼·菲利普斯·范·列文虎克（ Antonie Philips van Leeuwenhoek， 1632—1723）已经用自己研制的显微镜观察到了微生物。

1674年列文虎克对微生物进行第一次观察

  随后，大量的细菌被发现。但是，瘴气理论还有一个雄厚的理论基础——传自亚里士多德（ Aristotle，前 384—前 322）的自发理论。这一理论认为跳蚤可以从尘土中自发生长，自发理论还被用来解释腐肉可以长菌等现象，即生命可从没有生命的物质中自发生成。就像中国古代认为一些自然宝玉是吸收了日月精华而产生的，且具有灵气，如同孙悟空可以从石头中蹦出来。

  因为自发理论在人们思想中根深蒂固，帕奇尼的发现没有人重视。国际卫生大会（ International Sanitary Conference）在 1851—1892年间召开 7次讨论霍乱问题的会议，斯诺的理论和帕奇尼的发现都没有被列入讨论议程。瘴气理论和自发理论，仍大行其道，直到病原生物致病理论的建立，两种理论才逐渐失去市场。

  病原生物致病理论自 16世纪开始，就不断有人提出并用实验证实，直到意大利科学家阿戈斯蒂诺·巴西（ Agostino Bassi， 1773—1856）于 1803—1813年间，证实一种“蔬菜寄生虫”（其实是一种真菌）是造成蚕生病的病因。巴西又把这一现象推广到人，认为人的疾病、瘟疫也是由病原生物造成的，有力地支持了病原生物致病理论。

  德国微生物学家费迪南德·尤利乌斯·科恩（ Ferdinand Julius Cohn， 1828—1898）出生于一个富有的犹太商人家庭，在他获得植物学博士学位后，他的父亲于 1849年为他买了一台当时最先进的显微镜，由奥地利著名的光学仪器专家西蒙·普罗素（ Simon Pl ö ssl， 1794—1868）亲手制作，能够消除色差。用这台显微镜，科恩在植物和微生物领域取得了许多重要成果。 1776年，科恩接待了一位自称有重大科学发现的乡间医生——罗伯特·科赫（ Robert Koch），科赫向他清楚地展示：炭疽杆菌是炭疽病的病因，炭疽病菌的生活史是从杆菌-芽孢-杆菌的循环，芽孢可以放置较长时间而不死。

炭疽杆菌和芽孢（图片来源：en.wikipedia.org）

  而科赫用的显微镜只是很一般的档次，是他妻子省吃俭用于 1773年送给他的生日礼物。经科恩的推荐和介绍，科赫的发现引起德国科学界的轰动。科赫也受邀到柏林继续开展微生物学研究。在柏林，科赫开发出细菌染色剂，优化了他的细菌摄影技术，发明了固体培养基，并且分离培养得到了结核杆菌。 1884年，科赫提出了微生物致病理论的核心原则：

• 第一，这种微生物必须能够在患病动物组织内找到，而未患病的动物体内则找不到；

• 第二，从患病动物体内分离的这种微生物能够在体外被纯化和培养；

• 第三，经培养的微生物被转移至健康动物后，动物将表现出感染的征象；

• 第四，受感染的健康动物体内又能分离出这种微生物。

这四个原则一直应用到今天。 1905年，科赫获得诺贝尔生理学或医学奖。

罗伯特·科赫（图片来源：en.wikipedia.org）

  1882—1883年，科赫开始研究霍乱。当埃及发生霍乱流行时，他立即赶去，但到达时流行已停止了，于是他又赶往印度。在印度，他从霍乱患者的粪便中分离得到霍乱弧菌。 1884年，当他把这一结果发表后，科学界才重新认识到帕奇尼理论的正确性。

  而法国科学家路易·巴斯德（ Louis Pasteur）则是一位非凡的科学家。巴斯德本来是化学专业的，在化学家安托万·杰罗姆·巴拉尔（ Antoine J é r ô me Balard， 1802—1876，溴元素的发现者之一）指导下从事化学研究，于 1848年得出从酒糟中提取的酒石酸与从化学合成得到的酒石酸分子式相同，但旋光性相反，二者混在一起还有消旋性。

  1854年，巴斯德因对酒石酸旋光性研究被任命为里尔大学（ University of Lill）科学院院长。里尔是法国酿酒业的中心，巴斯德的一个学生家里就生产酒，但当时他们家面临酒类储存一段时间就变酸的问题，学生的父亲请巴斯德帮忙解决。通过研究，巴斯德发现酵母通过发酵把糖转化为乙醇，而乳酸杆菌则会在酒溶液中大量繁殖使酒变酸。 1858年，他发表研究结果。然而，医学界仍然坚持自发理论，对巴斯德的发现持否定态度。还有人讽刺，说巴斯德作为一个化学研究人员，其在微生物领域的工作是不可信的。巴斯德毫不气馁，决定把自己的理论付诸实践。经过反复实验，他发明了巴氏消毒法，在不影响酒的品质的情况下，通过适度加热杀死乳酸杆菌，从而使酒类长期保存（中国已经在 1117年使用类似方法来解决酒类保存问题）。这一发明迅速推广，不但促使法国酒工业走向繁荣，还应用到了奶制品工业。他于 1865年申请了专利。工业界以极大的热情迎接巴斯德的发明，科学界的观念也开始被改变了。

路易·巴斯德（图片来源：britannica.com）

  巴斯德的发现引起了英国外科医生约瑟夫·李斯特（ Joseph Lister， 1827—1912）的注意。古代有很多外科医生不但没有消毒的概念，有时候还故意穿着沾染了几年污渍的手术服以显示自己经验丰富，这就使继发手术感染率大增。又由于当时没有抗生素有效地治疗感染，所以外科手术对很多人来说曾是一件很恐怖的事情，许多人因继发感染、坏疽而在痛苦中死去。

  李斯特猜想外科手术中引发的伤口感染、坏疽也可能是病原微生物引起的。他于 1865年开始在手术时采用苯酚进行消毒，取得了极大成功，大大减少了继发手术感染率。手术消毒理念迅速被医学界接受。这进一步打击了自发理论。李斯特采用苯酚作消毒剂带来的巨大成功又反过来激发了巴斯德，使他也发明了一种乙醇消毒剂，降低了产褥热的死亡率。