促骨合成类骨质疏松药物临床数据对比
骨质疏松的特征是骨量低、骨组织变差、骨结构破坏、骨强度降低，骨折风险增加。据估计，全世界约有2亿人患有骨质疏松症，约1/3的女性和1/5的男性在50岁之后都会出现骨质疏松性骨折。由于骨质疏松症导致骨折所产生的治疗和护理费用巨大，欧盟每年医疗保健费用约为370亿欧元，美国每年约为190亿美元。
成年骨骼处于骨重建的恒定状态，这是一个涉及破骨细胞（骨吸收细胞），成骨细胞（骨形成细胞）和骨细胞（检测机械应力并调节其他骨细胞的分化和活性的细胞）协调活动的动态过程。在成人稳定状态下，骨吸收=骨形成，以维持稳定的骨密度（BMD）。在骨质疏松的情况下，会伴随着骨吸收>骨形成的骨重建破坏。如果骨重建的这种不平衡持续时间过长，则会出现可测定的骨丢失、骨强度降低，并增加骨折风险。所有批准的治疗骨质疏松症的药物都是在调节骨重建，使得骨强度提高和骨折风险降低。
2017年以前获批的骨质疏松药物从作用机制上看大多数属于抑制骨吸收，只有2002/11/26被FDA批准上市的特立帕肽（Forteo）被认为是促进骨形成的作用。2017/4/28，FDA又批准了一个甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）类似物Tymlos（Abaloparatide）上市。目前还有硬骨素抑制剂Romosozumab在等待FDA审评审批。
已上市和后期促骨合成药物
促骨合成药物临床数据总结
早期上市的促骨合成药物特立帕肽可以降低骨折风险，同时恢复退化的骨微结构。然而这种药物会同时刺激骨吸收和骨形成，从而限制了其促骨合成的效果。而且药物需要冷藏保存，每日皮下注射，对于患者来说十分不方便的。另外特立帕肽在大鼠模型中还显示出可能引起骨肉瘤的风险。这也推动了增强骨强度和降低骨折风险的新型促骨合成药物的开发。
对于骨质疏松症和其他骨骼疾病，对骨重建分子调节剂的认知进展确定了新的治疗干预靶标。一种方法是操纵甲状旁腺激素（PTH）或类似物，这样可以通过间歇性给药，而不是连续给药来增加骨合成，成功上市的Abaloparatide正是这类药物的代表。另一种方法则与硬骨素（一种天然存在的骨形成抑制剂）有关，人源化单克隆抗体Romosozumab可以抑制硬化素，从而刺激骨形成。
1. Abaloparatide
正如原发性甲状旁腺功能亢进所见，PTH持续升高与高钙血症和骨骼分解代谢相关，而间歇性的PTH不太可能升高血清钙，并具有促骨形成作用。PTHrP是一种与在氨基末端PTH同源的蛋白。PTH和PTHrP都与相同的G蛋白偶联受体结合。PTH受体1型（PTHR1）是介导PTH、PTHrP和PTHrP类似物骨骼作用的受体。PTHR1具有两种不同的高亲和性构象，R0和RG。与R0构象有效结合的配体与长效应答相关，而与RG构象有效结合的配体则与短时应答相关。
特立帕肽是由完整PTH分子的34个氨基末端片段组成的重组化合物，通过与PTHR1结合发挥而促骨合成作用。Abaloparatide是一种新型的PTHrP合成类似物; 它是由高选择性的氨基酸取代而得到的。与PTH（1-34）相比，Abaloparatide保留了强效的促骨合成活性、减少骨吸收、更低的钙动员和改善室温条件下稳定性的作用。体外研究表明，PTH和PTHrP类似物可以区分两种PTHR1构象—R0和RG。据推测，与PTH（1-34）相比，具有更高选择性结合RG构象的配体Abaloparatide可以诱导产生更短暂的信号传导反应，并具有有利的治疗特征，为观察到的Abaloparatide促骨合成作用提供了基础。
Abaloparatide的临床研究数据总结
2. Romosozumab
有研究观察到，少数家族由于SOST基因丧失功能的突变导致具有致密且强壮的骨骼。这种SOST基因负责编码下调成骨细胞骨形成的硬骨素（即骨细胞表达的单体糖蛋白）。纯合突变的个体患有硬化症，其特征在于无法检测到的体内硬骨素水平、骨骼过度生长、压迫颅神经、颅内压增高和过早死亡。杂合突变的家族成员具有较低但可检测到的硬骨素水平、正常的表型、正常的寿命以及很少发生骨折的致密骨特征。这些观察结果导致这样的假设——降低硬骨素的水平可以增加BMD，并用于治疗骨质疏松症。由此开发出了硬骨素的单克隆抗体。
硬骨素是成骨细胞骨形成的重要调节剂。通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6（LRP5和LRP6）结合，硬骨素启动了一系列细胞内事件，拮抗成骨细胞中的Wnt/β-连环蛋白信号传导，由此抑制成骨细胞的分化、活性和存活。已经显示阻断硬骨素的化合物在临床前研究中可以增加骨形成，由此促成了治疗骨质疏松症的单克隆抗体Romosozumab的开发。
Romosozumab的临床研究数据总结
注：CTX：I型胶原的羧基末端交联端肽；P1NP：前胶原蛋白1N型前肽；vBMD：体积骨矿物质密度
促骨合成药物在III期临床试验中对骨矿物质密度和骨折风险的影响
注：a，与安慰剂相比；由于试验设计、试验持续时间、骨折定义和受试者人口统计学的差异等原因，无法比较疗效。所有的研究都是针对绝经的骨质疏松症女性。没有任何研究能够评估髋部骨折风险的降低。BMD变化与基线进行比较。用药剂量：每日皮下注射特立帕肽20μg，每日皮下注射Abaloparatide 80μg，每月皮下注射Romosozumab 210μg。
结语
Abaloparatide和Romosozumab 的III期临床试验结果发表在同行评审的科学杂志上。总体而言，这两种新型药物对于PMO女性骨折风险降低的利益和风险平衡良好，为监管部门的批准奠定了基础。2017年4月28日，Abaloparatide被FDA批准用于治疗高风险骨折的绝经后妇女。2017年5月21日，在一篇新闻稿中宣布了一项未公布的III期临床试验对比结果，比较了Romosozumab和阿仑膦酸钠的有效性和安全性。据报道，与单用阿仑膦酸钠24个月相比，使用Romosozumab 12个月，之后使用阿仑膦酸钠12个月，可减少绝经后骨质疏松症女性的椎体骨折、临床骨折和非椎骨骨折。观察到阳性的心血管SAE是一个新的安全性信号（12个月时，Romosozumab 2.5％比阿仑膦酸钠 1.9％）。预计这些意外发现的进一步评估将延长监管审查时间。
参考文献
Christina Lovato & E. Michael Lewiecki (2017) Emerging anabolic agents in the treatment of osteoporosis, Expert Opinion on Emerging Drugs, 22:3, 247-257, DOI: 10.1080/14728214. 2017. 1362389
辛力, 林华. 促骨形成药物干预骨质疏松性骨折临床研究进展. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2017,10(1):72-78