富马酸替诺福韦二吡呋酯：还有比参加国家药品价格谈判更好的选择吗？ -从近期替诺福韦大量注册申请获批说起
富马酸替诺福韦二吡呋酯：还有比参加国家药品价格谈判更好的选择吗？
-从近期替诺福韦大量注册申请获批说起
1、国家药品价格谈判背景信息
卫计委2016年5月20日发布新闻：国家药品价格谈判取得重要进展和成果。在已经完成的首批国家谈判中，慢性乙肝一线治疗药物替诺福韦酯、非小细胞肺癌靶向治疗药物埃克替尼和吉非替尼3种药物价格均遭遇“腰斩”，降价幅度分别达到67%、54%、55%。
对专利药品、独家生产药品，建立公开透明、多方参与的药品价格谈判机制，是深化医药卫生体制改革、推进公立医院药品集中采购、降低广大患者用药负担的重要举措。2016年5月20日，首批国家药品价格谈判结果向社会公布，其中有慢性乙肝一线治疗药物替诺福韦酯，非小细胞肺癌靶向治疗药物埃克替尼和吉非替尼。与之前公立医院的采购价格比较，3种谈判药品价格降幅均在50%以上，与周边国家（地区）趋同。
2015年国家药品价格谈判结果
通用名 |
商品名 |
生产企业 |
包装规格 |
谈判价格 |
韦瑞德 |
葛兰素史克（中国） 投资有限公司 |
300mg×30片/瓶 |
490元 |
|
凯美纳 |
贝达药业股份 有限公司 |
125mg×21片/盒 |
1399元 |
|
吉非替尼 |
易瑞沙 |
阿斯利康制药 有限公司 |
250mg×10片/盒 |
2358元 |
备注：1.谈判价格为基于与现行医保政策相衔接的公立医疗机构采购价格（含配送费用）；
2.采购周期为2016—2017年。
2、富马酸替诺福韦二吡呋酯市场竞争背景信息
国家药品价格谈判的结果是药品价格下降，患者受益，这是显而易见的。对于企业而言，则希望以降价换来招投标、医保、采购等政策倾斜，通过以价换量的方式，达到销售、利润或市场份额增长的目的。作为制药人，更关注的可能是为什么这些制药企业愿意大幅度降价？也许从替诺福韦这个品种的分析就能看出端倪。
2.1、富马酸替诺福韦二吡呋酯临床地位
富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩替卡韦是目前临床口服给药治疗乙肝的两个主要药物， 2015年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》、2017版EASL乙型肝炎诊疗指南等众多指南均推荐恩替卡韦和替诺福韦为慢乙肝治疗的首选药物。
据文献报道，对于初治人群，替诺福韦和恩替卡韦都可以强效快速下降病毒，对于经治人群，替诺福韦疗效和耐药情况均优于恩替卡韦，替诺福韦目前为止未发现耐药，且为妊娠B级药物，应用范围更广。
2.2、富马酸替诺福韦二吡呋酯市场状况
2.2.1、富马酸替诺福韦二吡呋酯国外市场状况
替诺福韦国外市场表现就如同其在众多乙肝诊疗指南的地位一样，和恩替卡韦不相上下。
替诺福韦和恩替卡韦原研产品国外市场销售情况及预测
2.2.2、富马酸替诺福韦二吡呋酯国内市场状况
恩替卡韦进入国内市场较早，其重点城市医院用药已接近18亿元。替诺福韦在国内上市销售已超过五个完整年度，治疗乙肝的适应症获批也已超过三个完整年度，然而两者在国内的市场表现却是天壤之别，替诺福韦重点城市医院用药金额不及恩替卡韦的十分之一。
替诺福韦和恩替卡韦国内重点城市医院用药情况
当然这个差别和众多因素相关，如替诺福韦直到2017年才进入国家医保目录。
替诺福韦和恩替卡韦国家医保收录情况
2009年国家医保 |
2017年国家医保 |
|
替诺福韦 |
未收录 |
医保乙类 |
恩替卡韦 |
医保乙类（限活动性肝炎） |
医保乙类 |
2.2、富马酸替诺福韦二吡呋酯国内批准上市状况
截止至2017年7月20日，CFDA批准的富马酸替诺福韦二吡呋酯原料和制剂共计26个批准文号，其中制剂批文6个，原料批文20个，26个批文中有20个为2017年上半年批准。首仿获批后的兴奋劲还没消去，成批的竞品已气势汹汹的杀到。
富马酸替诺福韦二吡呋酯国内批准上市情况
批准文号 |
剂型 |
规格 |
生产单位 |
批准日期 |
H20130589 |
片剂 |
300mg |
Aspen Port Elizabeth (Pty) Ltd |
2013-08-01 |
H20170005 |
胶囊剂 |
300mg |
福建广生堂药业股份有限公司 |
2017-05-18 |
H20153090 |
片剂 |
300mg |
葛兰素史克(天津)有限公司 |
2015-04-29 |
H20163436 |
片剂 |
300mg |
成都倍特药业有限公司 |
2016-11-23 |
H20173185 |
片剂 |
0.3g |
齐鲁制药有限公司 |
2017-05-18 |
H20173246 |
片剂 |
0.3g |
安徽贝克生物制药有限公司 |
2017-06-16 |
H20173137 |
原料药 |
---- |
新乡双鹭药业有限公司 |
2017-03-22 |
H20173190 |
原料药 |
---- |
四川新开元制药有限公司 |
2017-05-18 |
H20173067 |
原料药 |
---- |
苏州弘森药业股份有限公司 |
2017-02-21 |
H20173184 |
原料药 |
---- |
齐鲁安替(临邑)制药有限公司 |
2017-05-18 |
H20173070 |
原料药 |
---- |
重庆凯林制药有限公司 |
2017-02-21 |
H20173092 |
原料药 |
---- |
辰欣药业股份有限公司 |
2017-03-10 |
H20173192 |
原料药 |
---- |
福建广生堂药业股份有限公司 |
2017-05-18 |
H20173063 |
原料药 |
---- |
福安药业(集团)股份有限公司 |
2017-02-21 |
H20173158 |
原料药 |
---- |
石家庄龙泽制药股份有限公司 |
2017-04-24 |
H20173020 |
原料药 |
---- |
珠海联邦制药股份有限公司 |
2017-01-11 |
H20173134 |
原料药 |
---- |
海南中玉药业有限公司 |
2017-03-22 |
H20173135 |
原料药 |
---- |
河北医科大学制药厂 |
2017-03-22 |
H20163435 |
原料药 |
---- |
成都倍特药业有限公司 |
2016-11-23 |
H20173068 |
原料药 |
---- |
山东罗欣药业股份有限公司 |
2017-02-21 |
H20173136 |
原料药 |
---- |
山东新时代药业有限公司 |
2017-03-22 |
H20130087 |
原料药 |
---- |
安徽贝克联合制药有限公司 |
2013-07-16 |
H20173138 |
原料药 |
---- |
四川百利药业有限责任公司 |
2017-03-22 |
H20173069 |
原料药 |
---- |
四川海思科制药有限公司 |
2017-02-21 |
H20173139 |
原料药 |
---- |
中孚药业股份有限公司 |
2017-03-22 |
H20120487 |
原料药 |
---- |
PharmaChem Technologies |
2012-11-22 |
这里不得不对目前的审评审批情况进行分析，短短半年批准一个品种的十几个原料药批文，这种情况实属罕见，可以预见本品制剂很有可能大量获批，这对从事或有意从事本品销售的公司来说需要特别警惕市场竞争状况的改变。从另一个方面来说，本品原料的大量获批，说明我国的原料药研发水平“提升很快”且“相当高”，毕竟在CDE被业内戏称“抠杂质”的极其严格审评要求下能大量获批实属不易。
大量原料注册申请获得批准，意味着还有大量制剂注册申请在审评阶段，粗略查了一下富马酸替诺福韦二吡呋酯临床试验的备案情况，不查不知道，一查吓一跳，看看下表的统计：
富马酸替诺福韦二吡呋酯临床试验登记备案情况（部分）
序号 |
登记号 |
试验状态 |
药物名称 |
适应症 |
试验通俗题目 |
1 |
CTR20170647 |
进行中 招募中 |
北京阳光诺和药物研究有限公司/ 深圳科兴生物工程有限公司 |
（1）适用于治疗HIV感染的成年患者;（2）适用于治疗慢性乙型肝炎的成年患者和不小于12岁的儿童患者。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片人体生物等效性试验 |
2 |
CTR20170519 |
进行中 尚未招募 |
重庆药友制药有限责任公司 |
1.HIV-1感染：与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人HIV-1感染。2.慢性乙型肝炎：治疗慢性乙肝成人和≥12岁的儿童患者。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片生物等效性研究 |
3 |
CTR20170518 |
进行中 招募完成 |
重庆药友制药有限责任公司 |
1.HIV-1感染：与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人HIV-1感染。2.慢性乙型肝炎：治疗慢性乙肝成人和≥12岁的儿童患者。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片生物等效性研究 |
4 |
CTR20170469 |
进行中 尚未招募 |
山东新时代药业有限公司 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人 HIV-1 感染。 亦可用于治疗成人慢性乙型肝炎（ HBV）感染。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片人体生物等效性研究 |
5 |
CTR20170333 |
进行中 尚未招募 |
江西青峰药业有限公司 |
慢性乙型肝炎、HIV-1感染 |
评价富马酸替诺福韦二吡呋酯片与韦瑞德是否生物等效 |
6 |
CTR20170298 |
已完成 |
浙江南洋药业有限公司 |
（1）HIV-1感染的治疗。（2）HBV感染的治疗。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片人体生物等效性试验 |
7 |
CTR20170252 |
进行中 招募中 |
湖南千金湘江药业股份有限公司 |
本品可与其他抗逆转录药物一起用于治疗成人HIV-1感染； 本品可用于治疗成人慢性乙型肝炎（HBV）感染。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片在健康受试者中的生物等效性 |
8 |
CTR20170212 |
进行中 尚未招募 |
上海汇伦江苏药业有限公司 |
(1)HIV-1感染；(2)慢性乙型肝炎 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片人体生物等效性试验 |
9 |
CTR20170106 |
进行中 尚未招募 |
四川海思科制药有限公司 |
1. 成人HIV-1感染；2. 成人和12岁以上儿童患者的慢性乙型肝炎 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片人体生物等效性试验 |
10 |
CTR20160941 |
进行中 尚未招募 |
四川科伦药业股份有限公司 |
1.与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人HIV-1感染；2.适用于治疗慢性乙肝成人和12岁及12岁以上的儿童患者。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片人体生物等效性研究 |
11 |
CTR20160940 |
进行中 尚未招募 |
四川科伦药业股份有限公司 |
1.与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人HIV-1感染；2.适用于治疗慢性乙肝成人和12岁及12岁以上的儿童患者。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片人体生物等效性研究 |
12 |
CTR20160934 |
已完成 |
石家庄龙泽制药股份有限公司 |
1）与其他抗逆转录药物合用于治疗成人HIV-1感染；2）治疗成人慢性乙型肝炎。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片人体生物等效性试验 |
13 |
CTR20160859 |
进行中 招募中 |
神威药业集团有限公司 |
HIV-1感染和慢性乙型肝炎 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片人体生物等效性试验 |
14 |
CTR20160823 |
已完成 |
苏州特瑞药业有限公司 |
1、本品可与其他抗逆转录药物一起用于治疗成人HIV-1感染； 2、本品可用于治疗成人慢性乙型肝炎（HBV）感染。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片生物等效性试验 |
15 |
CTR20160584 |
已完成 |
重庆药友制药有限责任公司 |
1、HIV-1感染 2、慢性乙型肝炎 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片空腹状态下的生物等效性研究 |
16 |
CTR20160540 |
已完成 |
安徽贝克生物制药有限公司 |
1、本品可与其他抗逆转录药物一起用于治疗成人HIV-1感染； 2、本品可用于治疗成人慢性乙型肝炎（HBV）感染。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片人体生物等效性试验 |
17 |
CTR20160396 |
进行中 招募完成 |
安徽安科恒益药业有限公司 |
1)与其他抗逆转录药物一起用于治疗成人HIV-1感染。 2）治疗成人慢性乙型肝炎。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片人体生物等效性试验 |
18 |
CTR20160345 |
已完成 |
浙江南洋药业有限公司 |
（1）HIV-1感染的治疗。 （2）HBV感染的治疗。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片的生物等效性研究 |
19 |
CTR20160314 |
已完成 |
浙江南洋药业有限公司 |
（1）HIV-1感染的治疗。 （2）HBV感染的治疗。 |
富马酸替诺福韦二吡呋酯片的生物等效性研究 |
20 |
CTR20160133 |
进行中 招募完成 |
江苏正大天晴药业股份有限公司 |
慢性乙型肝炎、HIV-1感染 |
评价富马酸替诺福韦二吡呋酯片与韦瑞德是否生物等效 |
注：以上数据更新时间为2017年7月20日
经过“7.22”临床核查洗礼之后，相信这一波替诺福韦制剂的注册申请只要结果能证明生物等效，获批的可能性都不小，因此可以预计上述登记备案的注册申请将有相当大的比例获得批准。同时，仿制药一致性评价工作正如火如荼开展，大量仿制药将高举通过仿制药质量和疗效一致性评价的“大刀”，恶狠狠的砍向原研品。假设一致性评价工作能正常落实开展，其效果能正常落地体现，过期原研专利药在现行招标体系中的优势将荡然无存。
3、小结
说到这，不由得想起一句古诗：出师未捷身先死，长使英雄泪满襟。该名句出自我国唐代伟大诗人杜甫七律中的名作—《蜀相》。杜甫最欣赏就是诸葛亮，为他写出了这句流传千古的名句。诸葛亮在五丈原的逝去时心情跃然在纸上。诸葛亮胸中有经天纬地之才。一直不能一展心中的抱负六出祈山，未建尺寸之功。而生命又同时走到了尽头，在秋风萧瑟的五丈原，带着无限遗憾离开了人世。
前有恩替卡韦“强敌”，后有已经和即将获批的大量仿制品“追兵”，富马酸替诺福韦二吡呋酯，还有比参加国家药品价格谈判更好的选择吗？
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