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2017年7月19日，《自然》杂志在线发表来自哈佛医学院和波士顿儿童医院的科学家们撰写的文章，《Maternal H3K27me3 controls DNA methylation-independent imprinting》，作者为Azusa Inoue、Lan Jiang、Falong Lu、Tsukasa Suzuki、Yi Zhang。报道了小鼠中关闭胎盘基因的新表观遗传机制。该发现有希望为开发表观遗传疗法铺平道路，治疗与有缺陷的胎盘生长和其它印迹缺陷相关的发育障碍。

被称为基因组印迹（genomic imprinting）的生物过程在胚胎和胎盘生长时帮助打开和关闭基因来控制哺乳动物的早期发育。基因组印迹中的错误可能引起严重的疾病和发育缺陷，导致终生的健康问题，但这些关键的基因调控过程背后的机制以及导致他们失调的问题所在尚未被很好地理解。

现在，哈佛医学院和波士顿儿童医院的科学家已经确定了一种调节多种基因印迹的机制，包括针对小鼠早期胚胎发育过程中胎盘生长至关重要的基因。

科学家们说，如果在进一步的动物和人体研究中得到证实，该研究结果可为开发一系列治疗破坏性发育障碍的表观遗传疗法铺平道路。

目前的研究表明，所讨论的基因是通过对其组蛋白的化学修饰来调节的。到目前为止，被认为调节基因组印迹的唯一机制是DNA甲基化，细胞通过该过程将甲基连接到部分DNA上来开关基因。然而，新的发现显示DNA甲基化不是唯一的印迹调节剂。

该研究的第一作者、哈佛大学医学院遗传学系博士后研究员Azusa Inoue博士说：“自二十年前被发现，DNA甲基化已成为调控基因组印迹的唯一已知机制。 然而，令我们惊奇的是，我们所研究的印迹基因不存在DNA甲基化，这告诉我们，必然有另一种机制。”

印迹是一种表观遗传过程，通过在后代中沉默一个亲本的基因（有效地将基因关闭）从而有助于胚胎发育。胚胎以成对的形式获得基因，一个来自父亲，一个来自母亲。当其中一个基因被印迹或沉默时，只有其他亲本的基因才被表达。有时候，这个过程会失控，错误的基因被错误地沉默或表达，导致生长障碍、发育迟缓、学习障碍、不孕、平衡问题、运动问题。在极端情况下，关闭错误的基因可能导致胎儿不能成活。

近25年前，研究人员将DNA甲基化认定为推动这一关键生物学过程的调控机制，使一对亲本基因中的一个沉默。然而，近年来，各种研究发现与胎盘发育相关的印迹基因，数量小但不断增长，其印迹机制尚不清楚。

在当前的研究中，科学家们绘制早期小鼠胚胎中的印迹基因组区域时，他们注意到神秘的与DNA甲基化无关的印迹区域。他们决定深入研究，发现了H3K27me3的一致存在，组蛋白中的一个被化学修饰。

研究人员说，这种组蛋白修饰先前已被确定为其它情况下的表观遗传学基因沉默机制，并没有被看作是印迹调节因子。他们证明，不仅组蛋白修饰对于某些基因的印迹是必需的，而且DNA甲基化在印迹中起不到任何作用。在一系列实验中，研究人员证实，从发育胚胎中去除组蛋白修饰物导致了印迹的丧失，这导致双亲基因的表达。同时，由DNA甲基化调控的基因仍然被印迹。

研究人员称，近来研究人员鉴定的不依赖DNA甲基化的印迹基因实际上受H3K27me3的调控。总而言之，研究人员确定了76个可能通过组蛋白修饰而不是通过DNA甲基化被印迹的基因。这组印迹基因包括与胎盘发育、肢体异常和眼睛严重异常相关的几种基因。

研究人员说，鉴定这种机制可能帮助开发治疗遗传印迹缺陷的疗法。

哈佛医学院和波士顿儿童学院的教授、霍华德·休斯医学研究所的高级研究员张毅教授说：“我们的发现揭示了基础生物学机制的新亮点，可以为开发疗法奠定基础。一个通过表观遗传修饰被关闭的基因比突变的或缺失的基因更容易被开启。”

（配图来源：生物物理研究所）

就职于哈佛医学院的张毅教授是表观遗传学DNA甲基化研究领域的权威专家。2008年曾入选为汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》（Science Watch）评选的分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多前十位顶级科学家之一。

参考资料：

1. Scientists identify new epigenetic mechanism that switches off placental genes in mice（作者：HARVARD MEDICAL SCHOOL，发表时间：2017年7月19日）

2. Maternal H3K27me3 controls DNA methylation-independent imprinting （http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23262.html）

3. 美国哈佛大学医学院张毅教授到生物物理所交流（作者：中国科学院，发表时间：2012年11月19日）

配图：原文、网络。版权归拥有者。

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