【在线讲座分享】药用辅料关联申报的关键考量
2017年3月26日在线讲座内容
编者语：本篇讲稿来自微信群新药仿药CMC实操讨论群。本讲座由蔡治纲先生主讲，金小山根据语音整理而成。以下意见仅代表个人层面的看法与思考，仅供参考。感谢蔡先生和小山给同行带来的认识与思考。期待更多的讲座内容与大家分享。
2016.8.10号国家局颁布“关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告”（2016年第134号），自公告值日起，各级食品药品监督管理部门不再单独受理药包材、药用辅料注册申请，不再单独核发相关注册批准证明文件。药用辅料关联申报涉及到仿制药变更辅料品种或供应商、变更后的辅料没有获得注册批准的。“实行关联审批审批的药包材和药用辅料范围”中提到，
一、境内外上市制剂中未使用过的药用辅料；
二、境外上市制剂中已使用而在境内上市制剂中未使用过的药用辅料；
三、境内上市制剂中已使用，未获得批准证明文件或核准编号的药用辅料；
四、已获得批准证明文件或核准编号的药用辅料改变给药途径或提高使用限量；
五、国家食品药品监督管理总局规定的其他药用辅料。
按风险管理的原则分为：
1.高风险药用辅料一般包括：动物源或人源的药用辅料；用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药用辅料；国家食品药品监督管理总局根据监测数据特别要求监管的药用辅料。境内外上市制剂中未使用过的药用辅料按照高风险药用辅料进行管理。
2.已在批准上市的药品中长期使用，且用于局部经皮或口服途径风险较低的辅料，如矫味剂、甜味剂、香精、色素等执行相应行业标准，不纳入本目录。
在药包材和药物辅料关联审评审批，进口药用辅料涉及情况比较复杂。
1、已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在有效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产时，应按本公告要求报送相关资料。
2、批准证明文件在2017年12月31日（含当日）前到期的药包材、药用辅料，有效期延续至2017年12月31日。自2018年1月1日起，用于其他药品的药物临床试验或生产时，应按本公告要求报送相关资料。
3、在已经上市药品中历史沿用的其他符合药用要求的药用辅料，可以继续在原药品中沿用，但用于其他药品的药物临床试验或生产时，应按本公告要求报送相关资料。
4、进口辅料公司按照进口注册标准，进行了申报并获得了受理号，那么是否还需要进行审评审批？目前没有明确的答案，个人认为做的话更稳妥。
根据“药包材、药用辅料与药品关联审评审批程序”中提到，当地方药监局向国家局递交药品注册申请时，递交与辅料相关的证明性文件：
1、有效的药包材、药用辅料注册证
2、按本公告要求完成关联审评后获得的药包材、药用辅料核准编号
3、按本公告要求实行关联申报的药包材、药用辅料《受理通知书》
在关联审评审批的程序上可能还存在理解上的偏差，总的来说，不是传统意义上的制剂申报跟辅料公司要资料，也不是像美国DMF辅料公司审报，这两种说法都不全面，关联申报是辅料厂商和制剂申报企业互相关联，制剂完成以后，递交申请时要标明辅料的基本信息，辅料的生产单位、型号规格、名称等。接着，交给地方的药监局，当地药监局首先进行形式审查，通过给制剂企业发放受理号。拿到受理号之后，将这些信息告诉相关联的药辅包材生产企业，药辅包材准备他们的材料。有一点很重要，制剂企业要和药辅包材要在之公司在项目申报前就要达成共识要进行关联审评审批，资料之前就要准备好，为什么说不是拿到申请号再准备资料，比如说稳定性数据，辅料公司需要时间去配合完成的。国产的辅料交到地方局，进口辅料交给国家局，先形式审查，通过给予受理号，辅料包材企业拿到受理号告诉制剂申请人，申请人告诉省局，省局把辅料的受理号包含到药品中，形成关联审评审批报给国家局，国家局根据风险级别的高低可能委托给地方局，也可能要求补材料。顺利的话，最后制剂申请人和辅料公司都会得到核准编号。这个核准编号是公开，同种辅料同样应用的企业就可以使用该核准编号。补材料的时候只补充要求的材料即可。
资料要求具体见“药用辅料申报资料要求”。
讨论：
1、关联审评只是提交资料么？有没有现场动态三批的要求？
答：根据总局公告，进口高风险药包材和辅料，国家局受理后会组织中检院会进行三批检验，检验报告上报药审中心，审评过程中也会根据风险的高低开展现场核查。这只针对高风险药用辅料。不是所有的辅料都要进行动态三批的要求。一般的在审评资料中提供连续三批的检验报告书即可，但也不排除因有风险需要动态三批的要求。
高风险药用辅料一般包括：动物源或人源的药用辅料；用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药用辅料；国家食品药品监督管理总局根据监测数据特别要求监管的药用辅料。境内外上市制剂中未使用过的药用辅料按照高风险药用辅料进行管理。
目前关联审评大致分类
一、进口辅料生产商和制剂申请企业，辅料关联申报报国家局。
二、国产辅料公司和制剂申报企业，辅料关联申报报地方局。
三、辅料企业把资料直接给制剂申请人，但这种情况辅料公司最终是得不到核准编号的。
2、提交资料时，稳定性研究最少需要做多长时间？
答：目前没有明文资料证明，个人经验，需要有6个月加速数据，最好有12个长期稳定性数据。一定要做好提前沟通，让辅料公司有时间去完成稳定性试验。长期稳定性试验可以后期补充实验（除了全新的辅料，现无法估计），对于制剂功能直接相关的辅料的选择建议选择比较大的辅料公司，并保持良好的沟通。
3、如果属于高风险辅料范围生产现场核查就必须去国外的生产企业检查么？
答：原则上是要的，但实际操作可能比较困难。
4、国产辅料包材只要报道省局就可以了，进口辅料要报到国家局，是不是就是说国产辅料容易一些？
答：综合法规和技术层面考虑，单从法规上讲没有区别，在进口和国产辅料关联审评的评价中，主要看辅料生产企业资料准备是否专业、充分、是否愿意配合制剂申报企业。关键的功能性辅料更多的要从技术层面进行考量。
5、如果国外供应商不配合供应商审计，是不是药企的风险比较大？
答：供应商的审计和关联审批审评的动态三批不同，根据药企的质量管理的需要提出要求，对于全球的辅料巨头可以考虑第三方审计来降低审计工作的难度。国内有辅料工厂或代理机构的审计就要相对容易一些。
6、一类新药在报IND时是否必须关联申报？
答：国家局发布的有关关联审评的公告并未区分药品申报的类别，所以应该是要进行关联申报。
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