札记：原料药《杂质档案》的建立
按照新版GMP强制实施的日期推算，国内许多原料药生产企业已到了再次复认证的阶段，而在新版GMP首次认证时，由于企业缺乏原始数据积累，加上认证检查员对新版GMP及其《附录2：原料药》的认识也有一个过程，因此，在原料药首次认证时，对于诸如对每种原料药建立《杂质档案》这样的要求，重视不够，要求也不严。随着药品生产企业与药品监管部门对新版GMP理解加深，在GMP复认证时，对首次认证时不太重视或不易考核的内容要求，必须会加大检查力度。
在此，本人摘录了浙江省食品药品检验所李会林老师的新版GMP培训材料中，有关建立原料药《杂志档案》的内容，与大家作一下分享，以便于共同搞好原料药GMP复认证工作。
一、新版GMP法规中，对原料药《杂质档案》的相关规定要求
在新版GMP《附录2：原料药》的第四十和四十一条，强调了原料药生产企业应建立每种原料药的《杂质档案》。详细规定如下。
第四十条：按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。
第四十一条：应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。
二、原料药《杂质档案》的建立
原料药的杂质档案应至少包括以下内容：
（一）杂质来源的分析
1、已知杂质：起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备及原敷料带入的无机离子。
2、未知杂质
⑴可预测的未知杂质：
①在产品易降解的条件下可得到的；
②在影响因素实验条件下可出现的；
③在长期稳定性实验条件下可出现的；
⑵不可预测的未知杂质：在产品和粗品中出现的上述几类之外来源不明确的杂质，分常出现和偶尔出现。
（二）制备并保存上述各个杂质的定性定量的数据档案（即留下其指纹特征）
1、对已知的杂质：按主产品标准下的色谱条件，制得相应的色谱图和与主峰的相对保留时间；测定出与主成分的响应因子的校正因子；测定出最低检出限；测定出紫外-可见分光光谱图。
2、对可预测的未知杂质和不可预测的未知杂质：按主产品标准下的色谱条件，制得相应的色谱图和与主峰的相对保留时间⑵用二级管阵列检测器，采用定峰扫描，测定出各个杂质的紫外-可见分光光谱图。
（三）累计自产品生产以来各类杂质数据
⑴各个杂质个数出现的几率；
⑵各个杂质出现的量的变化；
⑶对产品出现的新的异常杂质，进行分析（定性定量及可能的来源）；
⑷与市场上同类产品进行杂质谱的比较：
①杂质个数
②杂质的量
建立杂质档案的目的是通过“瞻前顾后”的方式，不断充实的数据的汇总，对产品杂质情况的变化过程进行持续性的分析，明确产品的质量状态，确认是否对产品的质量标准、制备工艺、原辅料来源、药包装材料和存储条件提出科学合理的整改建议，确保原料药产品质量稳定。
注：由于公司马上面临原料药车间GMP复认证，特学习了原料药GMP相关法规，以及新版GMP“宣贯”时，一些专家老师的培训课件，现将其中自认为有价值的资料摘录出来，与大家做一分享，以便于与同行朋友一起做好此项工作。