一种化合物治愈三种寄生虫病

2017年02月22日 11:03 诺华制药

对身处发达国家的人们而言，寄生虫听起来非常遥远，极少会有人因为感染寄生虫而患病。但在相对贫穷的国家，情况则完全不同，寄生虫和一些致死性微生物感染一直威胁着数百万人的健康和生存。然而，过去这些传染性疾病一直被研究人员忽视，患者在治疗上几乎是无药可用。

现在，基于临床前模型的研究，诺华研究基金会基因组学研究院（GNF）的研究员通过科学研究找到一个有效的化合物，它能够抑制三种传染病，而不是传统意义的一种。相关文章在《自然》杂志上发表。研究指出这种单一化合物可以对付包括非洲昏睡病、利什曼病和南美锥虫感染在内的三种寄生虫感染疾病，而这三种疾病全球每年大约有100万的新发病例。

“我们发现这三种寄生虫存在同样的弱点”，文章通讯作者GNF高级研究员Frantisek Supek说：“我们希望针对这个共同弱点开发出一种能够同时治愈这三种疾病的药物。”

从数字上看，这三种疾病每年导致全球50000人死亡，大大超出了我们的想象。这些疾病可谓“名副其实”——非洲昏睡病是在非洲地区被首次发现的，它会影响人体中枢神经的功能，导致患者行为改变、思维混乱和睡眠中断；利什曼病的流行范围更加广泛，它分为两种亚型，其中一种亚型是皮肤感染，患者会感到皮肤和口腔疼痛，这种亚型的流行地区主要集中于亚洲、拉丁美洲和非洲，而另外一种亚型则是感染患者的内脏器官，从而对患者的生命产生威胁，这种亚型主要在印度流行。

南美锥虫感染主要出现在拉丁美洲，但因为旅行和移民的原因，欧美国家也有感染的报道。这种疾病开始感染的症状并不明显，但后期会引起肠道并发症甚至心力衰竭。

不同的寄生虫宿主也不同，非洲昏睡病的寄生虫主要寄生于非洲毒苍蝇，利什曼病的寄生虫寄生于白蛉，而导致南美锥虫病的则是锥蝽的寄生虫。

但有一点是一样的：引起这三种疾病的寄生虫都属于同一类单细胞生物——动质体（kinetoplastids），基于它们的同源性，科学家们才能找到它们身上共同点，从而使患者获益。

寻找共同的弱点

在研究刚开始阶段，科学家们并没有找到明确的药物靶点，所以他们决定通过广泛的研究来寻找线索。

研究团队对超过200万种的化合物进行高通量筛选，找出分别针对南美锥虫病、利什曼病和非洲昏睡病的克氏锥虫、杜氏利什曼原虫和布氏锥虫敏感的化合物接着他们再让筛选出来的化合物接触被寄生虫感染的哺乳动物细胞，他们希望能找到既能有效杀死寄生虫又对人体细胞没有毒性的药物。

最先发现的化合物是GNF5343，科学家随后合成了1000多种类似物，并从中筛选最优的化合物。

同时，还有一个团队在研究药物的作用靶点。博士后研究员ShilpiKhare将克氏锥虫置于浓度不断升高的候选化合物溶液中繁殖，直至其对药物产生抗药性。随后研究人员对产生抗药性的寄生虫进行全基因测序，并将测序的结果和正常的寄生虫做对比，以确定是哪个基因发生了突变。

一个令人惊喜的靶点

在众多突变基因位点上，科学家发现有几个突变位点集中在编码同一个蛋白酶的基因上，这个蛋白酶对细胞内异常蛋白质的清理和回收至关重要。这个位点上的密集突变提示我们GNF5343的药物作用靶点很可能就是这个蛋白酶，随后的实验中也证明了这个假设。

“能够发现这三种寄生虫共有的靶点让我们感到很意外”，Supek说：“蛋白酶很少会被考虑作为药物的靶点，因为寄生虫的蛋白酶结构和人类的蛋白酶结构十分相似，但我们找到的化合物正好攻击的是两种蛋白酶中仅有的一处不一样的位点，能够选择性地杀死寄生虫而不会影响到人类自身的细胞生存。”

我们使用了优化后的GNF5343来治疗感染了三种寄生虫的小鼠，很快小鼠就获得了痊愈。