有矛就要有盾——抗凝血剂逆转剂
抗凝剂药物的开发一直各大生物医药巨头垂涎的热门市场。抗凝血剂的作用为避免血栓形成，目的在于预防脑血管栓塞和静脉栓塞，因新房纤维颤动造成血栓而引起的心因性脑栓塞，可使用抗凝血剂来避免血块形成。虽然新上市了很多新型直接口服抗凝血药物相对比治疗窗窄的华法林和会引起血小板减少罕见副作用的低分子量肝素，有很多优点，包括药代动力学相对稳定、药物-药物相互作用较少，效果快且短(这一点比较重要)。目前主力是直接凝血酶抑制剂(达比加群以及凝血因子Xa抑制剂(包括Rivaroxaban、Apixaban、Edoxaban等药名以沙班结尾的)，也是2014年推出的欧洲心脏病学会出血管理指南中，针对严重或危及生命出血的新型口服抗凝推荐使用药物。
然而再好的药一旦过量，没有解救方法是非常麻烦的一件事情。抗凝逆转的指征为紧急手术和严重出血。控制出血风险本就是件矛盾的事情，有矛就要有盾，针对严重出血，直接口服抗凝药可能的逆转方法为最大限度的支持疗法，包括局部管理、容量复苏和考虑红细胞和血小板输注，也可以通过补充凝血酶或凝血酶因子。目前已经上市或正在研发的解毒剂或逆转剂，如Idarucizumab、Andexanet alfa和Ciraparantag，给更方便快捷有效的控制出血风险带来新希望。下面就来比较一下这三个新型盾牌——抗凝血逆转剂的特点。
首先登场的是去年10月和11月，FDA和EMA先后批准了用于使用新型抗凝血药Dabigatran (Pradaxa)导致严重出血或紧急手术的专一拮抗剂Praxbind (Idarucizumab)，如反导拦截般又快又准。
Idarucizumab (Praxbind)是针对Dabigatran设计的单克隆抗体，在健康受试者试验中中可以捕捉血浆中的Dabigatran，静脉输注结束后5分钟血药浓度达峰，绝大多数血浆中的Dabigatran都被捕获。Idarucizumab与Dabigatran的亲和力是其与凝血酶的350倍，也就是說，Dabigatran还没来得及与IIa因子即凝血酶结合，就被Idarucizumab拦截了。
在I和II期年轻和老年健康受试者临床试验中，Idarucizumab安全耐受，无血栓和其他严重不良反应，此外，即使Idarucizumab在无Dabigatran的情况下单独使用，对凝血指数和内源凝血酶产生无影响。在名为RE-VERSE-AD还未结束的临床试验中，比较5g Idarucizumab(分2次2.5g静脉推注)对Dabigatran治疗出现严重出血患者组A和未出现出血但需要紧急支持疗法的患者组B的安全有效性，主要终点为在完成Iidarucizumab输注4小时内通过抗凝血功能指标(DTT稀释凝血酶凝固时间或ECT Ecarin凝血时间)监测的逆转凝血作用最大百分比，在对试验中期分析，90名患者(组AB分别为51和39人)，结果是Idarucizumab起效迅速，两组患者逆转凝血作用最大百分比达90%以上，(Ecarin凝血时间为88%，稀释凝血酶凝固时间为98%)。
第二个是本有良好临床数据且有望今年上市的抗凝血逆转剂的Andexanet alfa在今年8月17日，FDA对申请给予完整答复函(CRL)中要求Portola提供额外的关于AndexXa生产相关的主要信息，并且也要求提供额外的数据支撑其标签上Edoxaban和Enoxaparin等抗凝剂的作用，并指示需要完成上市后临床承诺以及审查。
目前常用的凝血因子Xa抑制剂包括Rivaroxaban、Apixaban及Edoxaban。Andexanet alpha经氨基酸修饰的人类基因重组因子Xa诱饵蛋白，丝氨酸和丙氨酸被取代，细胞膜结合域缺失，从而消除了包含因子Xa和Va的促凝血球蛋白复合体的组装的能力。对凝血因子Xa具有高亲和力，Xa抑制剂被捕获后无法与凝血因子X结合，间接让凝血因子II可以活化为IIa，凝血酶活化，继续完成后续凝血过程。化学计量比为1:1，意味着相较逆转阿哌沙班，需要使用更高剂量的Andexanet alpha用于逆转利伐沙班的抗凝血作用，因其具有更高的血药浓度和体积分布。
临床试验包括ANNEXA-A、ANNEXA-R都有非常不错的表现，这些试验中都显示Andexanet alpha起效快(2-5分钟)，主要终点指标从基线到最低点的Xa抑制剂活性变化比率都能达到90%以上。逆转效果持续至完成给药后的2小时，几乎在所有接受Andexanetalpha的受试者中观察到凝血酶产生迅速和完全。无血栓形成和其他严重不良事件报道，然而观察到D-二聚体和凝血酶原碎片1.2倍一过性升高，但临床意义不明。目前正在进行名为ANNEXA-4, a Phase3b/4单臂验证性试验，用于使用低分子肝素和直接凝血因子Xa抑制剂且出现严重出血的患者。
虽无Idarucizumab超强的拦截能力，但是基于直接凝血因子Xa抑制剂的广泛使用，Andexanet alpha会有更广阔的市场空间。
最后一个是以一虽不能敌百，但是敌十绰绰有余的Ciraparantag，人工合成的小分子水溶性阳离子药物，因其具有超强的非共价氢键和电荷-电荷相互作用，可以与多种抗凝血剂结合。
上图是计算机辅助能量优化模型预测Ciraparantag有8个对新型口服抗凝剂和肝素的非共价结合区域。临床前的动物数据非常有意思，给小鼠服用过量的Rivaroxaban、Apixaban、Edoxaban and Dabigatran，Ciraparantag能在30分钟内降低出血，而Darucizumab则需要平均12小时。
Ciraparantag的首次人体试验中，静脉推注300mg Ciraparantag于未服和服用60 mg Edoxaban的健康受试者，全血凝血时间为10-30分钟且持续24小时。目前2个二期分别用于健康受试者使用Edoxaban和伊诺肝素的试验正在进行。从Perosphere Inc.官方披露的信息看，Ciraparantag无促凝血功能，且对伊诺肝素有完全逆转作用，这一点非常重要，因为现有的低分子肝素——伊诺肝素逆转剂——鱼精蛋白并不能完全逆转。虽然Ciraparantag仍无III期试验登记，但以被FDA授予快速审查资格，相信一旦其开始III期试验且数据可观，Ciraparantag批准在望。
药理作用比较：起效快
三个药物起效都很快，但作为小分子药物的Ciraparantag在临床给药方式和储存方面还是有很大优势。
市场信息：抗凝血剂和逆转剂搭配卖
目前Idaracizumab才刚上市不久，抗凝血逆转剂的销售信息未知，但从下面2013年抗凝血药物销售额和2018年的预测额可以看出逆转剂的销售格局。
从血小板聚集抑制剂和伊诺肝素为主打的低分子肝素占半壁江山到直接抗凝血因子Xa抑制剂和直接凝血酶抑制剂的扩大应用的市场趋势，可以看出以上三个抗凝血逆转剂将会有更大的销售空间。
凭借一己之力研发的Boehringer Ingelheim在2010年成功将直接凝血酶抑制剂达比加群推上市后，市场份额在上市后第二年进入了10美元俱乐部。Boehringer Ingelheim也向所有达比加群上市的国家提出Idaracizumab的上市申请，Idaracizumab成功被NICE接受为达比加群严重出血管理药物中的消息对于搭配销售带来极大信心。
刚由于生产信息需要补充而被拒绝的Portola Pharmaceuticals，虽然暂无产品上市，但是也正有此意。有盾没有矛等于给别家卖药，Andexanet alfa作为专门逆转凝血因子Xa抑制剂，Portola当然也需要自己做一个凝血因子Xa抑制剂Betrixaban。
根据其官方公布的药理数据，Betrixaban具有更长的半衰期，支持一天一次服药，患有静脉血栓栓塞症的患者即使忘记吃一次药也影响不大，且更少依赖肾脏清除，对于肾衰竭患者使用凝血因子Xa抑制剂一直是一个问题。尽管在一个三期临床中的部分人群未能击败标准疗法。这个叫做APEX的三期临床共有7513位患者参加，比较口服Betrixaban和注射小分子肝素Enoxaparin在急性高危患者预防静脉栓塞、肺栓塞的疗效。结果Betrixaban在一个主要人群(高水平D-dimer)和Enoxaparin的区别未能达到统计显著(p=0.054)，但对此试验结果公布的NEJM作者也表示， 在此试验期间我们观察到有30%至45%的多数临床相关症状疾病事件减少，根据这一数据推算到全球的话，如果Betrixaban上市将可以有效预防每年有10万新增静脉栓塞事件和在G7国家导致因肺栓塞超过5万死亡事件。Portola Pharmaceuticals表示会在今年年底提交Betrixaban上市申请。
而对于广谱的Ciraparantag，Perosphere Inc.就不用考虑自家这个搭配卖的问题了，但是吸引了第一三共提出的合作，在赞助Ciraparantag进行逆转第一三共的直接凝血因子Xa抑制剂Edoxaban一期安全有效性试验获得喜人结果后，2014年第一三共再次提出赞助Ciraparantag用于逆转Edoxaban作用的三期试验，Perosphere Inc.并会将以此试验数据先以Edoxaban逆转剂进行上市申请。即可搭配卖，又可尽快拿钱做试验早上市，也是双赢。
结语
随着华法林的逐渐被替代，对于现在还属于市场份额婴儿期的新型口服抗凝血药物，将会大幅增长，对于仍然存在的管理出血风险问题，有矛就要有盾，制药公司们拿出快速便捷的抗凝血药物逆转剂，医生和患者们恐怕不会不搭配使用了。
参考文献：
Collins B, Hollidge C. Antithrombotic drugmarket[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2003, 2(1): 11-12.
2. Ruff C T, Giugliano R P, Antman E M. Managementof Bleeding With Non–Vitamin K Antagonist OralAnticoagulants in the Era of Specific Reversal Agents[J]. Circulation, 2016,134(3): 248-261.
3. Hu T Y, Vaidya V R, Asirvatham S J. Reversinganticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag,andexanet alfa, and idarucizumab[J]. Vascular health and risk management, 2016,12: 35.
April Chen
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