淋巴瘤新药研发进展（续）

这些免疫疗法可能也被认为改变现有疗法的免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法和双特异性抗体等。小分子与大分子的联合疗法可能有更安全和有效的前景。

免疫调节药物可以增强免疫效应细胞作用、修复T细胞突触和提高患者免疫系统通过NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性识别和杀死肿瘤细胞。来那度胺是这类药物的较领先的药物，在几个B细胞淋巴瘤临床前研究中展示较好的活性。在复发低级淋巴瘤试验(NHL-001)中，研究人员报道了ORR为23%，mPFS可持续4.4个月。在替代研究治疗复发进展性淋巴瘤研究中(NHL-002)，显示35%的响应，mPFS可持续3.6个月。

大规模国际II期临床(NHL-003)招募了217名进展性NHL（DLBCL, MCL和3级 FL）患者，结果与之前研究相似，ORR和mPFS分别为35%和3.7个月。57名MCL患者ORR为35%，mPFS为16.3个月。免疫调剂药物单一治疗各种B细胞淋巴瘤显然是有效的，它们真正的潜力可能是联合疗法。大规模III期临床显示来那度胺/利妥昔单抗治疗无痛性淋巴瘤处于临床研究中，均显示有增效作用。来那度胺/利妥昔单抗一线治疗MCL方案可带来84%的ORR，绝大多数患者在中位24个月的随访期保持持续缓解。

安进来那度胺年销售额

来那度胺与化疗药联合也显示了同样的有效组合。R-CHOP化疗与来那度胺联合治疗未接受治疗进展性B细胞淋巴瘤I/II期临床显示98%的ORR和两年PFS率为59%。意大利REAL07研究显示来那度胺/利妥昔单抗/CHOP组合疗法治疗未接受治疗的（60-80岁）DLBCL患者的ORR可达92%（CR可达86%），两年PFS率为80%。

也许与调节免疫药物最佳的方案是包括靶向生物药，尤其是免疫检查点抑制剂，然而这些临床研究需要谨慎，由于可能产生不可预期的毒性风险。

T细胞可以以多种方式参与免疫系统治疗B细胞淋巴瘤：非特异性激活T细胞可以与免疫检查点抑制剂或更具体方式通过双特异性抗体/双特异性T细胞结合物（BiTEs），或者使用T细胞转导有嵌合抗原受体（CAR）的T细胞识别B细胞抗原。

免疫检查点抑制剂：可以调节增殖和激活T细胞，被激活维持自我耐受和预防自身免疫。因此，肿瘤细胞表达免疫检查点配体和受体可以使它们逃避T细胞介导的抗肿瘤免疫。此外，多种研究显示存在于肿瘤微环境内的T细胞有耗尽的表型，这些耗尽的T细胞一般标的免疫检查点蛋白，例如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和甲型肝炎病毒细胞2（TIM-3），并且不能增殖、分泌细胞因子或主动裂解恶性肿瘤细胞。从而免疫检查点阻断为激活抑制带来巨大的机会。

Anti-CTLA-4抗体ipilimumab研究显示在复发B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和复发霍奇金淋巴瘤（HL）患者有较好的抗肿瘤活性和安全性。使用PD-1抗体临床研究治疗复发淋巴瘤显示有前景的抗肿瘤活性，特别是霍奇金淋巴瘤（HL）患者。弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者接受自体干细胞移植后接受PD-1抗体pidilizumab治疗后显示延长无进展生存期PFS。替代性研究使用PD-1抗体pidilizumab与利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤显示65%的ORR和52%的CR值，显示联合疗法优于利妥昔单抗单独治疗。

其他PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab治疗复发B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤均有较好的效果。复发性霍奇金淋巴瘤接受两个抗体产生60%以上的ORR。然而肿瘤微环境内的其他细胞对于抗肿瘤活性的贡献仍然未知。其他靶向免疫检查点抑制剂的研究仍然进行中，例如PD-L1抗体atezolizumab和4-1BB抗体varlilumab，其他联合的研究还有PD-1抗体/CTLA-4抗体、PD-1抗体/BTK抑制剂，其他可研究的有免疫检查点抑制剂与ADC药物或者化疗药。

第一个上市的双特异性抗体是blinatumomab上市治疗复发或难治性B细胞急性淋巴白血病（B-ALL）。该抗体包含单链可变结构人源抗体特异性识别CD3和CD19，通过连接键连接，可以将T细胞直接重定向到B细胞。然而，以28天的周期连续输注的给药模式是用blinatumomab治疗的主要缺点，然而治疗可以引起临床相关细胞因子综合症、长期B细胞耗损和可逆的神经毒性。进一步的研究需要专注于更好的理解药物相关毒性机制研究，从而有效控制毒性，改善治疗方式（例如使用皮下注射），改善蛋白结构增加药物半衰期。

CARs是由鼠源或人源抗体单链可变结构(scFv)其作为靶向结构域。单链可变结构(scFv)附着在胞外特定结构域确保最佳结合到胞内T细胞受体(TCR; CD3 ζ)信号结构域来激活T细胞。在B细胞淋巴瘤患者显示，一般选择CARs结合CD19受体，治疗B-ALL患者时CRR可达67%-90%，MRD阴性状态和响应时间可持续几年。新版本的CAR-T细胞包括额外安全性改善，例如自杀基因或细胞表面受体表达可以被单抗靶向。未来的方向包括合理设计的组合策略，并简化生产过程以增强现实应用策略。

CAR-T细胞疗法治疗淋巴瘤数据

抗体偶联药物（ADC）是利用了单克隆抗体特异性传递活性细胞毒药物选择性结合肿瘤细胞表面抗原产生抗肿瘤活性。绝大多数ADCs处于临床研究治疗恶性血液瘤采取了可清除linker策略，伴随三种不同的释放机制，第一，溶酶体蛋白酶敏感性Linker(brentuximab vedotin, polatuzumab vedotin)，第二，酸敏感性Linker (inotuzumab ozogamicin)，第三，谷胱甘肽敏感性Linker（anti-CD19美登素偶联）。

2011年，FDA批准了首个ADC药物brentuximab vedotin治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。其他ADCs处于II期临床研究治疗恶性淋巴瘤，具有较好的有效性前景。ADCs药物未来可以与常规疗法或化疗联合治疗，但是毒性也是比较难以解决的问题，目前也有开发二代ADC药物的项目，据说可以降低毒性。未来识别其他靶标和治疗性载体可以增强未来ADCs组合评估和确证。

ADC药物不同淋巴瘤试验数据

表观遗传修饰主要是可遗传的基因表达的改变，不涉及DNA序列的改变。在人类癌症中，表观基因组经常失调和改变，如DNA甲基化和组蛋白修饰，可影响基因沉默和导致肿瘤抑制基因的沉默或原癌基因的过表达。然而，不像遗传突变，表观遗传改变是可逆的，为未来癌症治疗提供令人兴奋的机会。

溴结构域蛋白（BRD）包括溴结构域和末端结构蛋白（BET），BET家族包括BRD4、BRD3、BRD2和BRDT，这些蛋白质募集转录因子到乙酰化染色质并形成复合体接近启动子，从而触发基因转录。几种致癌基因的表达是通过表观遗传BRDs调节的，包括c-MYC基因。自从BET抑制剂JQ1的结构式公布以来全球各地实验室至少有50多家在开发。在一个独立的I期研究评估口服BET抑制剂CPI-0610治疗44名复发性淋巴瘤的有效性和安全性。然而治疗耐受性较好，仅有3名患者达到临床缓解。临床活性显示未来需要专注于机制的联合疗法，需要更好的理解BET抑制剂的耐药机制。

组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH2是一个组胺甲基转移酶负责组胺H3的27位赖氨酸(H3Lys27)的甲基化。异常EZH2活性，包括活化突变，已被认为是非霍奇金淋巴瘤的中的致癌驱动剂致癌因子。临床前数据显示EZH2抑制剂治疗淋巴瘤的潜力。EZH2抑制剂tazemetostat治疗45名淋巴瘤患者I期临床在进行中。

目前有600多个抗肿瘤药处于不同研发阶段，联合疗法的组合越来越多。需要基于机制的联合疗法才有成功的希望而不是经验主义。一些优选方案应该基于临床前机制与协同效应，例如BCL2抑制剂与MCL1抑制剂或BTK抑制剂与PI3K抑制剂。相应的临床试验可以修改设计以适应相同临床试验具有较优先的不同组合的测试。

识别肿瘤生物标志物可以增强肿瘤患者的选择，同时也是肿瘤靶向疗法使用之前考虑的重要因素。例如IDH2突变、EZH2突变。生物标志物除了能够预测对于治疗的响应、治疗之后的生物标志物可以监测MRD来鉴别患者失败风险，也能够指导治疗。淋巴瘤细胞的凋亡和坏死导致循环肿瘤DNA（ctDNA）进入血液，可以使用下一代测序方法(NGS)定量检测。

此外，一些新的临床试验选择患者基于遗传生物标志物而不是肿瘤类型（这个方法叫篮子试验），这样可以精准评估哪种肿瘤类型将受益。

随着基因检测的发展，越来越多的淋巴瘤将被可以诊断以及辅助开发新的靶向疗法和免疫疗法，为淋巴瘤的治愈带来了无限可能。哪些联合疗法将会大放异彩，我们拭目以待。