重磅炸弹级慢性肾病新药Roxadustat的7大特点
专栏作者/雷诺岛
多年医药信息研究工作经验，熟知国内外新药研发态势。擅长新产品立项，专利分析及价值评估。
2013年FibroGen以8.15亿美元的高价将Roxadustat在美国、中国以及除日本，欧洲以外的主要地区的开发权了授权给阿斯利康。
新春伊始，美国生物制药公司FibroGen及其子公司珐博进（中国）医疗技术开发有限公司宣布了罗沙司他（Roxadustat）新的利好信息。
Roxadustat在中国进行的两项Ⅲ期临床试验（FGCL-4592-808 和 FGCL-4592-806）前期阶段结果积极。
FGCL-4592-808是一项在非透析慢性肾病贫血患者中进行随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，试验分为Roxadustat受试者组（n=101）和安慰剂对照组（n=50）。每周给药 3 次，共持续 8 周，之后为开放性治疗持续 26 周，其中一些受试者可持续 52周的安全性研究。主要终点为治疗 8 周后受试者血红蛋白（Hb）相对于基线值的平均变化，次要终末点为血红蛋白（Hb）应答率。FGCL-4592-808的研究结果显示，Roxadustat受试者组Hb 与基线值相比增加1.9g/dL，安慰剂对照组与基线值相比减少了0.4g/dL（p<0.00001），Roxadustat对血红蛋白水平的增加具有显著的统计学意义。次要终末点Roxadustat受试者组Hb 应答率与基线之相比增加了84.2%，安慰剂对照组为 0.0% (p<0.00001)。
FGCL-4592-806是一项随机开放、多中心、阳性对照的研究每周给药 3 次，共持续 26 周，其中一些受试者可持续 52 周的安全性研究。试验随机分为Roxadustat (n=204)治疗组和epoetin alfa （由协和发酵麒麟生产的利血宝®）(n=100)治疗组，治疗主要终点为治疗 23～27 周后血红蛋白相对于基线值的平均变化。试验初期结果表明Roxadustat 受试组与利血宝®受试组血红蛋白的变化情况为0.75g/dL vs. 0.46g/dL (p=0.037)。Roxadustat可显著改善透析慢性肾病贫血患者的血红蛋白水平。
Roxadustat是一种新型口服小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，可以模拟人体在高海拔低氧地区的反应，能诱导内源性红细胞生成素升高，无论是针对尚未接受透析的慢性肾病患者，还是需要接受透析治疗的末期肾病患者，Roxadustat都能治疗并使贫血患者保持一定的血红蛋白水平。下文将对Roxadustat的7大特点进行了简要的概述。
特点1：Roxadustat有望首先在中国上市的全球性首创新药
目前全世界范围慢性肾病（CKD）的发生率达8%-16%，而中国的CKD发生率达10.8%。中国CKD患者已超过1.2亿，透析患者呈两位数高速增长，潜在的巨大市场吸引Roxadustat的开发商将中国作为了主要的战略市场。
Roxadustat由美国FibroGen生物技术公司原研，2006年FibroGen授权给安斯泰来在亚洲，欧洲和南非地区的开发权，2013年又以8.15亿美元授权给阿斯利康在美国、中国以及除日本，欧洲以外的主要地区的开发权。
2013年FibroGen和阿斯利康公司以1.1类新药向中国申报开展 Roxadustat 临床试验，中文名为可博美胶囊。2015年阿斯利康获得了CFDA 授予本品的绿色通道，Roxadustat在中国的2项Ⅲ期临床研究有望在今年6月底完成。根据对Roxadustat主要Ⅲ期临床研究进展（表1）的对比发现Roxadustat极有可能成为非常罕见的首创新药首先在中国上市的特例之一。
表1 Roxadustat主要Ⅲ期临床研究进展概况
| 时间 | 地区 | 人群 | 目的 | 进展情况 |
| 2013年3月 | 中国 | 透析慢性肾病贫血患者 | 评估Roxadustat在受试人群中的有效性和安全性 | 该试验于 2015 年 9 月启动，前期结果已与今年1月31日公布 |
| 非透析慢性肾病贫血患者 | ||||
| 2014年6月 | 美国、欧洲和秘鲁 | 透析慢性肾病贫血患者 | 比较Roxadustat和红细胞生成素α在受试人群中的安全性和有效性 | 目前试验还在进行中 |
| 美国、保加利亚、韩国和俄罗斯 | 非透析慢性肾病患者 | 评估Roxadustat在受试人群中的有效性和安全性 | 目前试验还在进行中 | |
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特点2：稳定低氧诱导因子，透析和非透析慢性肾病贫血患者都有效
Roxadustat 是一种新型的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂。低氧诱导因子是一种胞浆转录因子，能够通过刺激红细胞生成等途径诱导低氧条件下的自然生理学反应。实验证明 Roxadustat 可以诱导红细胞生成，而且是一种稳定的低氧诱导因子。因此，无论是尚未接受透析的慢性肾病患者或是需要透析治疗的末期肾病患者，都能使用 Roxadustat治疗贫血。
特点3：无需静脉补铁
在一项没有接受过红细胞生成刺激剂治疗的患者中的研究表明Roxadustat 能够被慢性肾病患者良好耐受，且在未静脉补铁条件下能够改善贫血症状。在另一项透析患者中进行的Ⅱ期临床发现，在不允许患者静脉补铁、输注血红细胞或使用红细胞生成刺激剂的条件下，Roxadustat 能够保持正常的血红蛋白水平，并产生与红细胞生成素组相比明显的、有剂量相关性的铁调素水平下降。Roxadustat 可以预防缺铁性红细胞生成，因此能够避免潜在的与静脉补铁相关的风险。
特点4：小分子口服药物
Roxadustat的化学名为N-(4-羟基-1-甲基-苯氧基异喹啉-3-羰基）甘氨酸，是一种新型的口服小分子化学药物。一期临床数据表明Roxadustat能够诱导红细胞生成素水平呈指数幂线性特征，且在给药后约 8～12 h 达到峰值。Roxadustat 能够在单剂量口服给药后使内源性红细胞生成素水平升高 8 倍，且没有出现严重不良事件，而且Roxadustat 的药动学和药效学特征不会受到血液透析的影响。
特点5：未明显升高红细胞生成素水平，可避免EPO类产品的不良反应
现有疗法主要基于红细胞生成素类似物取代激素、红细胞生成刺激剂制剂以及静脉补铁协同治疗。使用红细胞生成刺激剂制剂会导致红细胞生成素水平较高，随之导致高血压、血栓和心血管事件的发生率增加，从而增加患者的死亡率。
在一项Ⅱ期研究中，患者口服 Roxadustat 并持续 4 周的给药方式能够被良好耐受，并在低于 ESA 文献值 1～2 个数量级的 eEPO 观测峰值时发现具有剂量相关性的血红蛋白水平校正。这些结论说明Roxadustat可能是一种能够安全升高并保持血红蛋白水平并且避免在红细胞生成刺激剂治疗中常见的血栓形成或高血压反应的作用方式。
由于Roxadustat 并未明显升高红细胞生成素水平，有效避免了红细胞生成刺激剂使用中出现的不良反应对贫血的治疗效果良好。
特点6：安全耐受性良好
Roxadustat 的耐受性良好，临床试验中没有出现包括心血管事件在内的严重不良事件。目前由一例患者出现了恶心、一例患者出现了血压升高不良反应事件，终末期患者中有1例出现了非严重的心悸症状。
特点7:可以降低终末期肾病患者总胆和低密度胆固醇水平
对于晚期慢性肾病，血脂障碍是造成心血管风险升高的主要原因。血液透析组中的中国终末期肾病受试者的总胆固醇和低密度胆固醇水平在Roxadustat 治疗后明显低于红细胞生成素组。Ⅱ期临床研究显示口服 Roxadustat 治疗 19 周，每周给药3 次。与接受红细胞生成素 α 治疗的患者相比，患者能在没有进行静脉补铁的条件下保持相应的血红蛋白水平，并降低总胆固醇和血中红细胞生成素水平。
结语：
Roxadustat有望成为治疗肾性贫血的最佳选择
由于通过诱导由低氧诱导因子介导的红细胞生成，口服的小分子Roxadustat 相比现有贫血疗法具有明显优势。Roxadustat 诱导的红细胞生成素升高更符合生理学过程，患者耐受性良好，安全性高，而且能够降低总胆固醇水平，所以它将成为慢性肾病患者治疗贫血的最佳选择。
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